デュアルGIPおよびGLP-1受容体アゴニストチルゼパチドの薬物動態に対する肝障害の影響

背景と目的：チルゼパチド、新規、週に1回、二重のグルコース依存性インスリノトロピックポリペプチドおよびグルカゴン様ペプチド-1受容体アゴニストは、米国では2型糖尿病の治療法として承認され、長期重量のために開発中です保存された排出率を伴う心不全、および非アルコール性脂肪性肝炎。この研究では、肝機能障害のある参加者（2型糖尿病の有無にかかわらず）と正常な肝機能の健康な参加者の薬物動態とチルゼパチドの忍容性を評価しました。 方法：この並行した単回投与、オープンラベル研究の参加者は、ベースラインチャイルドプー（CP）スコアA（軽度の障害; n = 6）、B（中程度の障害; n = 6）によって定義された肝障害によって分類されました。、またはc（重度の障害; n = 7）または正常な肝機能（n = 13）。すべての参加者は、1回の皮下用量のチルゼパチドを受け取りました。血液サンプルを収集して、チルゼパチド血漿濃度を決定して、薬物動態パラメーターを推定しました。ゼロから無限（AUC0-∞）および最大観察された薬物濃度（CMAX）への薬物濃度時間曲線下の面積の主要な薬物動態パラメーターを、共分散の分析を使用して評価しました。幾何学的最小二乗平均（LSM）と各グループの平均比、コントロールと肝機能障害レベルの間、および対応する90％信頼区間（CI）が推定されました。観察された最大薬物濃度までの時間の分析は、ノンパラメトリック法に基づいていました。薬物動態パラメーターとCP分類パラメーター（血清アルブミンレベル、総ビリルビンレベル、および国際正規化比）との関係も評価されました。安全性と忍容性を評価するために、有害事象を監視しました。 結果：AUC0-∞およびCMAXに基づくチルゼパチド曝露は、対照障害および肝障害グループ全体で類似していた。統計分析では、幾何学的LSM AUC0-∞またはコントロール群の参加者と肝機能障害グループの間でCMAXに違いはありませんでした。90％CI 1.08 [0.879、1.32]、0.960 [0.790、1.17]、および0.852 [0.699、1.04]および幾何学LSM対コントロールのCMAX比[90％CI]：0.916 [0.726、1.16]、1.00 [0.802、1.25]]、およびそれぞれ、軽度、中程度、重度の肝障害グループの場合、0.972 [0.784、1.21]。すべてのグループにわたってチルゼパチドのcmaxに対する時間の中央値に変化はありませんでした（CMAXの中央値差とコントロール[90％CI]：0 [-4.00、12.00]、0 [-12.00、12.00]、および0 [-11.83、4.17]、それぞれ）。チルゼパチドの曝露とCPスコアの曝露との間に有意な関係はありませんでした（AUC0-∞、CMAX、および見かけの総体クリアランスの場合はp> 0.1）。同様に、チルゼパチドと血清アルブミンレベル、総ビリルビンレベル、または国際正規化比の曝露との間に臨床的に関連する関係はありませんでした。幾何学的LSMの半減期値も、コントロールおよび肝障害グループ全体で類似していた。肝障害のある参加者と健全な対照参加者の間で、安全性プロファイルの顕著な違いは観察されませんでした。 結論：チルゼパチドの薬物動態は、健康な参加者と比較して、肝障害の程度がさまざまな参加者で類似していた。したがって、ティルゼパチドで治療された肝障害のある人は、用量調整を必要としない場合があります。 臨床試験登録：ClinicalTrials.gov識別子番号NCT03940742。

BACKGROUND AND OBJECTIVE: Tirzepatide, a novel, once-weekly, dual glucose-dependent insulinotropic polypeptide and glucagon-like peptide-1 receptor agonist, is approved in the US as a treatment for type 2 diabetes and is under development for long-term weight management, heart failure with preserved ejection fraction, and nonalcoholic steatohepatitis. This study evaluated the pharmacokinetics and tolerability of tirzepatide in participants with hepatic impairment (with or without type 2 diabetes) versus healthy participants with normal hepatic function. METHODS: Participants in this parallel, single-dose, open-label study were categorized by hepatic impairment defined by the baseline Child-Pugh (CP) score A (mild impairment; n = 6), B (moderate impairment; n = 6), or C (severe impairment; n = 7) or normal hepatic function (n = 13). All participants received a single subcutaneous 5-mg dose of tirzepatide. Blood samples were collected to determine tirzepatide plasma concentrations to estimate pharmacokinetic parameters. The primary pharmacokinetic parameters of area under the drug concentration-time curve from zero to infinity (AUC0-∞) and maximum observed drug concentration (Cmax) were evaluated using an analysis of covariance. The geometric least-squares means (LSM) and mean ratios for each group, between control and hepatic impairment levels, and the corresponding 90% confidence intervals (CIs) were estimated. The analysis of the time to maximum observed drug concentration was based on a nonparametric method. The relationships between the pharmacokinetic parameters and CP classification parameters (serum albumin level, total bilirubin level, and international normalized ratio) were also assessed. Adverse events were monitored to assess safety and tolerability. RESULTS: Tirzepatide exposure, based on AUC0-∞ and Cmax, was similar across the control and hepatic impairment groups. Statistical analysis showed no difference in the geometric LSM AUC0-∞ or Cmax between participants in the control group and the hepatic impairment groups, with the 90% CI for the ratios of geometric LSM spanning unity (AUC0-∞ ratio of geometric LSM vs control [90% CI 1.08 [0.879, 1.32], 0.960 [0.790, 1.17], and 0.852 [0.699, 1.04] and Cmax ratio of geometric LSM vs control [90% CI]: 0.916 [0.726, 1.16], 1.00 [0.802, 1.25], and 0.972 [0.784, 1.21] for mild, moderate and severe hepatic impairment groups, respectively). There was no change in median time to Cmax of tirzepatide across all groups (time to Cmax median difference vs control [90% CI]: 0 [- 4.00, 12.00], 0 [- 12.00, 12.00], and 0 [- 11.83, 4.17], respectively). There was no significant relationship between the exposure of tirzepatide and the CP score (p > 0.1 for AUC0-∞, Cmax, and apparent total body clearance). Similarly, there was no clinically relevant relationship between the exposure of tirzepatide and serum albumin level, total bilirubin level, or international normalized ratio. The geometric LSM half-life values were also similar across the control and hepatic impairment groups. No notable differences in safety profiles were observed between participants with hepatic impairment and healthy control participants. CONCLUSIONS: Tirzepatide pharmacokinetics was similar in participants with varying degrees of hepatic impairment compared with healthy participants. Thus, people with hepatic impairment treated with tirzepatide may not require dose adjustments. CLINICAL TRIAL REGISTRATION: ClinicalTrials.gov identifier number NCT03940742.