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IV注射のみを含む新しいin vivo造血幹細胞（HSC）遺伝子治療アプローチを開発しました。このアプローチでは、HSCは骨髄から末梢血流に動員され、IV注入ヘルパー依存性アデノウイルス（HDAD）ベクトルを導入します。伝達されたHSCのほんの一部が骨髄に戻り、長期にわたって持続します。ここでは、Desmoglein 2（DSG2）をin vivo HSCの変換に使用できる新しい受容体として報告します。DSG2を高親和性付着受容体として使用するHDAD5/3+ベクターは、Granulocyteコロニー刺激因子/AMD3100における緑色蛍光タンパク質（GFP）を発現するHDAD5/3+ベクター（GFP）のIV注入後のin vivo HSCの形質導入と安全性を開発しました。（Plerixafor） - 動く根茎のマカクが研究されました。以前に使用されたCD46ターゲティングHDAD5/35 ++ベクターとは異なり、HDAD5/3+ビリオンはアカゲザル赤血球によって隔離されていなかったため、原始HSC（CD34+/CD45RA-/CD90+細胞）の原始HSCで約10倍高いGFPマーキング速度を媒介しました。ベクター注射後の7日目の骨髄。in vivoの変換の戻りをさらに増やすために、HSCを骨髄に動員し、HDAD5/3+ベクターからの動員HSCでCXCR4を一時的に発現させました。0.4×1012ウイルス粒子/kgの低用量でHDAD5/3+GFP/CXCR4ベクターを使用した生体内導入により、骨髄のGFP陽性CD34+/CD45RA-/CD90+細胞の最大7％が生じました。この伝達率は、編集されたHSCの自然または薬物誘発性の拡大と組み合わせて、in vivoベースまたはプライム編集の確固たる基礎です。さらに、私たちの研究は、非人間の霊長類における動員後のHSC生物学と人身売買に関する新しい洞察を提供します。
IV注射のみを含む新しいin vivo造血幹細胞（HSC）遺伝子治療アプローチを開発しました。このアプローチでは、HSCは骨髄から末梢血流に動員され、IV注入ヘルパー依存性アデノウイルス（HDAD）ベクトルを導入します。伝達されたHSCのほんの一部が骨髄に戻り、長期にわたって持続します。ここでは、Desmoglein 2（DSG2）をin vivo HSCの変換に使用できる新しい受容体として報告します。DSG2を高親和性付着受容体として使用するHDAD5/3+ベクターは、Granulocyteコロニー刺激因子/AMD3100における緑色蛍光タンパク質（GFP）を発現するHDAD5/3+ベクター（GFP）のIV注入後のin vivo HSCの形質導入と安全性を開発しました。（Plerixafor） - 動く根茎のマカクが研究されました。以前に使用されたCD46ターゲティングHDAD5/35 ++ベクターとは異なり、HDAD5/3+ビリオンはアカゲザル赤血球によって隔離されていなかったため、原始HSC（CD34+/CD45RA-/CD90+細胞）の原始HSCで約10倍高いGFPマーキング速度を媒介しました。ベクター注射後の7日目の骨髄。in vivoの変換の戻りをさらに増やすために、HSCを骨髄に動員し、HDAD5/3+ベクターからの動員HSCでCXCR4を一時的に発現させました。0.4×1012ウイルス粒子/kgの低用量でHDAD5/3+GFP/CXCR4ベクターを使用した生体内導入により、骨髄のGFP陽性CD34+/CD45RA-/CD90+細胞の最大7％が生じました。この伝達率は、編集されたHSCの自然または薬物誘発性の拡大と組み合わせて、in vivoベースまたはプライム編集の確固たる基礎です。さらに、私たちの研究は、非人間の霊長類における動員後のHSC生物学と人身売買に関する新しい洞察を提供します。
We developed a new in vivo hematopoietic stem cell (HSC) gene therapy approach that involves only IV injections and does not require myeloablation/conditioning and HSC transplantation. In this approach, HSCs are mobilized from the bone marrow into the peripheral bloodstream and transduced with IV injected helper-dependent adenovirus (HDAd) vectors. A fraction of transduced HSCs returns to the bone marrow and persists there long term. Here, we report desmoglein 2 (DSG2) as a new receptor that can be used for in vivo HSC transduction. HDAd5/3+ vectors were developed that use DSG2 as a high-affinity attachment receptor, and in vivo HSC transduction and safety after IV injection of an HDAd5/3+ vector expressing green fluorescent protein (GFP) in granulocyte colony-stimulating factor/AMD3100 (plerixafor)-mobilized rhesus macaques were studied. Unlike previously used CD46-targeting HDAd5/35++ vectors, HDAd5/3+ virions were not sequestered by rhesus erythrocytes and therefore mediated ∼10-fold higher GFP marking rates in primitive HSCs (CD34+/CD45RA-/CD90+ cells) in the bone marrow at day 7 after vector injection. To further increase the return of in vivo transduced, mobilized HSCs to the bone marrow, we transiently expressed cxcr4 in mobilized HSCs from the HDAd5/3+ vector. In vivo transduction with an HDAd5/3+GFP/cxcr4 vector at a low dose of 0.4 × 1012 viral particles/kg resulted in up to 7% of GFP-positive CD34+/CD45RA-/CD90+ cells in the bone marrow. This transduction rate is a solid basis for in vivo base or prime editing in combination with natural or drug-induced expansion of edited HSCs. Furthermore, our study provides new insights into HSC biology and trafficking after mobilization in nonhuman primates.
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