初期の関節リウマチにおけるインターフェロン-αを介した治療抵抗性は、エピジェネティックな再プログラミングを暗示しています

目的：インターフェロン（IFN）遺伝子シグネチャ（IGS）は、治療に対する初期反応に悪影響を与えることが示されている初期の治療ナイーブな関節炎（ERA）患者の約50％に存在します。この効果を検証し、潜在的な作用メカニズムを調査したいと考えました。 方法：ERA患者の多施設インセプションコホート（n = 191）では、循環IFNタンパク質、臨床結果、CD19+ BおよびBおよびBおよびBおよびBおよびBおよび臨床的影響の影響を参照して、全血IGS（MXA、IFI44L、OAS1、ISG15）を調べました。CD4+ Tリンパ球。 結果：上昇したベースラインIGを示す以前の調査結果を再現しました。さらに、ERAのIGSが循環IFN-αタンパク質を反映していることを初めて示しました。ペアの縦断分析により、ベースラインと6か月のIGとIFN-αレベルの間に有意な減少が示されました（両方でP <0.0001）。この秋にもかかわらず、上昇したベースラインIGは、他の臨床反応の増加（DAS-28、P = 0.025）の増加などの6ヶ月の臨床転帰を予測しました（P = 0.034）。疾患活動性と臨床反応の従来の予測因子。CD4+ T細胞およびCD19+ B細胞の分子分析は、ベースラインIGS/IFNαレベルに関連するPARP9、STAT1、およびEPSTI1を含む疾患関連遺伝子の差次的にメチル化されたCPG部位を示しました。差次的にメチル化されたCPG部位は、B細胞（GATA3、ETSI、NFATC2、EZH2）およびT細胞（P300、HIF1α）における変化した転写因子結合を関係させました。 結論：我々のデータは、ERAでは、IFN-αがリンパ球の活性化と増殖の持続的なエピジェネティックな媒介性の病原性の増加を引き起こす可能性があり、IGSは堅牢な予後バイオマーカーであることを示唆しています。その持続的な有害な効果は、ERAの選択された患者におけるIFN-αの初期治療ターゲティングの理論的根拠を提供します。

OBJECTIVES: An interferon (IFN) gene signature (IGS) is present in approximately 50% of early, treatment naive rheumatoid arthritis (eRA) patients where it has been shown to negatively impact initial response to treatment. We wished to validate this effect and explore potential mechanisms of action. METHODS: In a multicentre inception cohort of eRA patients (n=191), we examined the whole blood IGS (MxA, IFI44L, OAS1, IFI6, ISG15) with reference to circulating IFN proteins, clinical outcomes and epigenetic influences on circulating CD19+ B and CD4+ T lymphocytes. RESULTS: We reproduced our previous findings demonstrating a raised baseline IGS. We additionally showed, for the first time, that the IGS in eRA reflects circulating IFN-α protein. Paired longitudinal analysis demonstrated a significant reduction between baseline and 6-month IGS and IFN-α levels (p<0.0001 for both). Despite this fall, a raised baseline IGS predicted worse 6-month clinical outcomes such as increased disease activity score (DAS-28, p=0.025) and lower likelihood of a good EULAR clinical response (p=0.034), which was independent of other conventional predictors of disease activity and clinical response. Molecular analysis of CD4+ T cells and CD19+ B cells demonstrated differentially methylated CPG sites and dysregulated expression of disease relevant genes, including PARP9, STAT1, and EPSTI1, associated with baseline IGS/IFNα levels. Differentially methylated CPG sites implicated altered transcription factor binding in B cells (GATA3, ETSI, NFATC2, EZH2) and T cells (p300, HIF1α). CONCLUSIONS: Our data suggest that, in eRA, IFN-α can cause a sustained, epigenetically mediated, pathogenic increase in lymphocyte activation and proliferation, and that the IGS is, therefore, a robust prognostic biomarker. Its persistent harmful effects provide a rationale for the initial therapeutic targeting of IFN-α in selected patients with eRA.