機能の増加SCN1A障害スペクトル：新しいてんかん表現型と治療的意味

脳の電圧依存性ナトリウムチャネルNAV1.1（SCN1A）機能喪失バリアントは、重度のてんかんドラベ症候群、および発熱性発作との遺伝的てんかんに関連するより穏やかな表現型を引き起こします。機能の獲得SCN1Aバリアントは、家族性片麻痺片頭痛3型に関連しています。3型SCN1A関連の表現型は、運動障害を伴う初期の乳児発達およびてんかん脳症、そして最近では関節症の新生児症状を含む説明されています。ここでは、影響を受ける個人の臨床的、遺伝的、および機能的評価について説明します。構造化された臨床アンケートを使用して、文献から35人の患者が国際的な共同ネットワークを介して確認されました。野生型とバリアントNAV1.1サブユニットを含むナトリウムチャネルを比較した全細胞電圧クランプ電気生理学的記録を実行しました。所見は、ドラベット症候群と家族性片麻痺片頭痛に関連していた。発症時の年齢と関節症および/または運動障害の存在によって異なる3つの異なる臨床症状を特定しました。最も重度の影響を受けた乳児（n = 13）は、先天性関節症、生後3日間の新生児発症てんかん、強壮剤の発作とapnoeasを呈し、重大な運動障害と重度の知的障害を伴います。21人の患者が2週間から3か月の間に発生し、重度の初期乳児発達およびてんかん脳症と運動障害を伴いました。1人の患者が3ヶ月後に発達およびてんかん性脳症のみを呈した。関連するSCN1Aバリアントは、機能のゲインに関連するチャネル不活性化の領域でクラスター、ドラベット症候群のバリアントとは異なります（オッズ比= 17.8;信頼区間= 5.4-69.3; P = 1.3×10-7）。てんかんと家族性片副片頭痛の両方の両方の機能的研究3型バリアントは、ニューロンの過剰発現性に合わせてゲーティング特性の変化を明らかにしています。てんかん変異体は、機能の軽度のゲインと一致する作用電流振幅の中程度の増加をもたらしますが、家族性片麻痺片頭痛型3型バリアントはゲーティング特性、特に持続電流の増加に大きな影響を誘発し、作用電流振幅の大幅な増加をもたらします。、より強い機能のゲインと一致しています。臨床的には、症状の証拠なしに、ナトリウムチャネルブロッカー処理（カルバマゼピン、フェニトイン、ラモトリギン、またはラコスミド）に応答したナトリウムチャネルブロッカー処理（カルバマゼピン、オックスカルバゼピン、ラモトリギン、ラコスミド）の16（81％）の関数バリアントの増加が発作の減少に関連していました。我々の研究は、機能のゲインのスペクトルを拡大し、SCN1A関連のてんかん表現型を拡大し、重要な臨床的特徴を定義し、SCN1A関連のてんかんと家族性片副片頭痛の間の根本的な疾患メカニズムについての新しい洞察を提供し、潜在的な治療療法としてナトリウムチャネル詰まりを特定します。機能疾患の獲得は、病原性SCN1Aバリアントおよび非ドラベット症候群の表現型を備えた早期発症てんかんで考慮する必要があります。

Brain voltage-gated sodium channel NaV1.1 (SCN1A) loss-of-function variants cause the severe epilepsy Dravet syndrome, as well as milder phenotypes associated with genetic epilepsy with febrile seizures plus. Gain of function SCN1A variants are associated with familial hemiplegic migraine type 3. Novel SCN1A-related phenotypes have been described including early infantile developmental and epileptic encephalopathy with movement disorder, and more recently neonatal presentations with arthrogryposis. Here we describe the clinical, genetic and functional evaluation of affected individuals. Thirty-five patients were ascertained via an international collaborative network using a structured clinical questionnaire and from the literature. We performed whole-cell voltage-clamp electrophysiological recordings comparing sodium channels containing wild-type versus variant NaV1.1 subunits. Findings were related to Dravet syndrome and familial hemiplegic migraine type 3 variants. We identified three distinct clinical presentations differing by age at onset and presence of arthrogryposis and/or movement disorder. The most severely affected infants (n = 13) presented with congenital arthrogryposis, neonatal onset epilepsy in the first 3 days of life, tonic seizures and apnoeas, accompanied by a significant movement disorder and profound intellectual disability. Twenty-one patients presented later, between 2 weeks and 3 months of age, with a severe early infantile developmental and epileptic encephalopathy and a movement disorder. One patient presented after 3 months with developmental and epileptic encephalopathy only. Associated SCN1A variants cluster in regions of channel inactivation associated with gain of function, different to Dravet syndrome variants (odds ratio = 17.8; confidence interval = 5.4-69.3; P = 1.3 × 10-7). Functional studies of both epilepsy and familial hemiplegic migraine type 3 variants reveal alterations of gating properties in keeping with neuronal hyperexcitability. While epilepsy variants result in a moderate increase in action current amplitude consistent with mild gain of function, familial hemiplegic migraine type 3 variants induce a larger effect on gating properties, in particular the increase of persistent current, resulting in a large increase of action current amplitude, consistent with stronger gain of function. Clinically, 13 out of 16 (81%) gain of function variants were associated with a reduction in seizures in response to sodium channel blocker treatment (carbamazepine, oxcarbazepine, phenytoin, lamotrigine or lacosamide) without evidence of symptom exacerbation. Our study expands the spectrum of gain of function SCN1A-related epilepsy phenotypes, defines key clinical features, provides novel insights into the underlying disease mechanisms between SCN1A-related epilepsy and familial hemiplegic migraine type 3, and identifies sodium channel blockers as potentially efficacious therapies. Gain of function disease should be considered in early onset epilepsies with a pathogenic SCN1A variant and non-Dravet syndrome phenotype.