組み合わせたQM/mm、機械学習経路自由エネルギープロファイルを計算するための積分アプローチ、RNA切断反応における運動同位体効果

核量子量子効果を含めると、RNA 2'-O-transphospholilation反応の自由エネルギープロファイルと運動性同位体効果の測定のための高速で正確で堅牢なアプローチを提示します。凝縮相の反応の量子機械的/分子機械（QM/mm）シミュレーションの組み合わせに、深い電位範囲補正（DPRC）を適用します。この方法では、2次密度機能のタイトバインディング法（DFTB2）を高速で近似ベースQMモデルとして使用します。DPRCモデルはDFTB2 QM相互作用を変更し、QM/MM相互作用に短距離補正を適用して、QM/MMエネルギーと力を再現します。したがって、DPRCはQMとQM/MMの両方の相互作用を高精度で調整できるようにし、QM/MM補正は、指定されたカットオフ境界でスムーズに消滅するように設計されています（本研究では6Å）。QM/MM+DPRCモデルが提供する計算速度は、周期境界条件下での厳密な長距離QM/MM相互作用を含む自由エネルギープロファイルを計算できるようにし、核の積極的なアプローチを介した核量子効果を含む、新しいインテグラルアプローチを使用して、AmberおよびI-PIソフトウェア。このアプローチは、メカニズムの重要な実験的プローブであるネイティブRNA切断モデル反応とチオ置換を含む反応の自由エネルギープロファイルの計算を通じて実証されています。DFTB2+DPRC QM/MM自由エネルギー表面は、PBE0/6-31G* QM/MMの結果と非常に密接に一致しており、加重熱力学的摂動補正の有無にかかわらずDFTB2 QM/MM表面よりもはるかに優れています。18Oおよび34Sの主要な運動同位体効果を比較し、自由エネルギープロファイルに対する核量子効果の影響を調べます。

We present a fast, accurate, and robust approach for determination of free energy profiles and kinetic isotope effects for RNA 2'-O-transphosphorylation reactions with inclusion of nuclear quantum effects. We apply a deep potential range correction (DPRc) for combined quantum mechanical/molecular mechanical (QM/MM) simulations of reactions in the condensed phase. The method uses the second-order density-functional tight-binding method (DFTB2) as a fast, approximate base QM model. The DPRc model modifies the DFTB2 QM interactions and applies short-range corrections to the QM/MM interactions to reproduce ab initio DFT (PBE0/6-31G*) QM/MM energies and forces. The DPRc thus enables both QM and QM/MM interactions to be tuned to high accuracy, and the QM/MM corrections are designed to smoothly vanish at a specified cutoff boundary (6 Å in the present work). The computational speed-up afforded by the QM/MM+DPRc model enables free energy profiles to be calculated that include rigorous long-range QM/MM interactions under periodic boundary conditions and nuclear quantum effects through a path integral approach using a new interface between the AMBER and i-PI software. The approach is demonstrated through the calculation of free energy profiles of a native RNA cleavage model reaction and reactions involving thio-substitutions, which are important experimental probes of the mechanism. The DFTB2+DPRc QM/MM free energy surfaces agree very closely with the PBE0/6-31G* QM/MM results, and it is vastly superior to the DFTB2 QM/MM surfaces with and without weighted thermodynamic perturbation corrections. 18O and 34S primary kinetic isotope effects are compared, and the influence of nuclear quantum effects on the free energy profiles is examined.