SGLT2阻害剤ダパグリフロジンは、不整脈性心筋症におけるHIF-2αシグナル伝達経路を元に戻すことにより、心臓線維症と炎症を減衰させます。

過剰な心臓線維症と炎症は、不整脈性心筋症（ACM）の進行性病因に異常に寄与します。新しい低血糖薬としてのナトリウム - グルコース共筋胞子-2阻害剤（SGLT2I）であろうと、ACMの利点は不明のままです。心筋細胞特異的DSG2エクソン-11ノックアウトと野生型（WT）の同腹子マウスを、それぞれACMとコントロールの動物モデルとして使用しました。マウスは、8週間、SGLT2Iダパグリフロジン（DAPA、1 mg/kg/日）または車両だけでgavageで投与されました。HL-1細胞をDAPAで処理して、in vitroで分子メカニズムを特定しました。すべてのマウスは正常なグルコース恒常性を示しました。DAPAは、心エコー検査と組織病理学的検査で実証されているように、ACMにおける心機能障害、有害リモデリング、および心室拡張をACM関連の心臓線維化補充を減衰させただけでなく、有意に改善するだけでなく、脳室拡張を改善しました。HIF-2αおよびHIF-1αのタンパク質発現は、ACMの心臓組織でそれぞれ減少し、増加しました。これは、DAPA治療後に妥協しました。さらに、NF-κBP65およびIκBリン酸化、および線維症指標（TGF-β、α-SMA、コラーゲンI、およびコラーゲンIIIを含む）がACMで増加しました。しかし、これらの傾向は、DAPA治療によって著しく抑制されました。in vitroでのこれらの結果と一致して、DAPAはDSG2-Knockdown HL-1細胞におけるIκBリン酸化とNF-κBP65転写活性を軽減しました。興味深いことに、選択的HIF-2α阻害剤PT2399は、心臓線維症と炎症に関する指標のDAPAを介したダウンレギュレーションをほぼ完全に鈍化させました。SGLT2Iは、ACM関連の心機能障害と有害なリモデリングを、HIF-2αシグナル伝達経路を引き起こすことにより心臓線維症と炎症を抑制することにより、グルコース非依存的にリモデリングを減衰させ、SGLT2IがACMにとって新規および利用可能な治療であることを示唆しています。

Excessive cardiac fibrosis and inflammation aberrantly contribute to the progressive pathogenesis of arrhythmogenic cardiomyopathy (ACM). Whether sodium-glucose cotransporter-2 inhibitor (SGLT2i), as a new hypoglycemic drug, benefits ACM remains unclear. Cardiomyocyte-specific Dsg2 exon-11 knockout and wild-type (WT) littermate mice were used as the animal model of ACM and controls, respectively. Mice were administered by gavage with either SGLT2i dapagliflozin (DAPA, 1 mg/kg/day) or vehicle alone for 8 weeks. HL-1 cells were treated with DAPA to identify the molecular mechanism in vitro. All mice presented normal glucose homeostasis. DAPA not only significantly ameliorated cardiac dysfunction, adverse remodeling, and ventricular dilation in ACM but also attenuated ACM-associated cardiac fibrofatty replacement, as demonstrated by the echocardiography and histopathological examination. The protein expressions of HIF-2α and HIF-1α were decreased and increased respectively in cardiac tissue of ACM, which were compromised after DAPA treatment. Additionally, NF-κB P65 and IκB phosphorylation, as well as fibrosis indicators (including TGF-β, α-SMA, Collagen I, and Collagen III) were increased in ACM. However, these trends were markedly suppressed by DAPA treatment. Consistent with these results in vitro, DAPA alleviated the IκB phosphorylation and NF-κB p65 transcriptional activity in DSG2-knockdown HL-1 cells. Interestingly, the elective HIF-2α inhibitor PT2399 almost completely blunted the DAPA-mediated downregulation of indicators concerning cardiac fibrosis and inflammation. SGLT2i attenuated the ACM-associated cardiac dysfunction and adverse remodeling in a glucose-independent manner by suppressing cardiac fibrosis and inflammation via reverting the HIF-2α signaling pathway, suggesting that SGLT2i is a novel and available therapy for ACM.