幼少期ストレスは、アディポサイトトリグリセリドおよびグリセロール含有量のミネラルコルチコイド受容体依存性の増加を介して、成体雌マウスの肥満を悪化させます

以前は、母体の分離と早期離乳（MSEW）が、通常飼育された雌マウスと比較して、女性の子孫の高脂肪食（HF）誘発性内臓肥満を悪化させることを示しました。グルココルチコイドやミネラルコルチコイドなどのストレスホルモンは、脂肪膨張の過程で重要なメディエーターであり、両方とも脂肪細胞のミネラルコルチコイド受容体（MR）を活性化できます。したがって、この研究は、脂肪組織の基本的な恒常性機能に対するMSEWの特定の効果を理解し、雌のMSEWマウスがMRによって媒介される悪化した肥満反応を示すかどうかを調査することを目的としています。脂質脂肪の一種であるゴナダル白脂肪組織（GWAT）を収集して、リピドミクス、トランスクリプトーム、およびin vitro脂肪分解アッセイを評価しました。肥満の雌のMSEWマウスは、肥満の対応物と比較して、肥満の増加、44：2/FA 18：2+NH4脂質クラスの上昇、およびミトコンドリアDNA密度の低下を示しました。さらに、単離された前および成熟脂肪細胞における単一細胞RNA配列決定は、脂肪細胞のグリセロール流出の原因となるチャネルであるアクアグリセロルポリン3（AQP3）の約9倍のダウンレギュレーションを示しました。肥満のMSEWマウスは、コントロールと比較して高レベルの循環アルドステロンとGWAT由来のコルチコステロンを示しました。さらに、MRブロッカースピロノラクトン（スピロ、100 mg/kg/日、2週間）は、細胞内グリセロールレベルの上昇、in vitro脂肪分解反応が大きく、MSEWマウスの大規模脂肪細胞の数をコントロールと比較して正規化しました。私たちのデータは、トリグリセリドの形成と貯蔵を支持してグリセロール放出を介して脂肪分解を防ぐことにより、雌のMSEWマウスの脂肪細胞肥大を促進する役割を果たしていることを示唆しています。

Previously, we have shown that Maternal Separation and Early Weaning (MSEW) exacerbates high fat diet (HF)-induced visceral obesity in female offspring compared to normally reared female mice. Stress hormones such as glucocorticoids and mineralocorticoids are critical mediators in the process of fat expansion, and both can activate the mineralocorticoid receptor (MR) in the adipocyte. Therefore, this study aimed to, comprehend the specific effects of MSEW on adipose tissue basic homeostatic function, and investigate whether female MSEW mice show an exacerbated obesogenic response mediated by MR. Gonadal white adipose tissue (gWAT), a type of visceral fat, was collected to assess lipidomics, transcriptomics, and in vitro lipolysis assay. Obese female MSEW mice showed increased adiposity, elevated 44:2/FA 18:2 + NH4 lipid class and reduced mitochondrial DNA density compared to obese control counterparts. In addition, single-cell RNA sequencing in isolated pre- and mature adipocytes showed a ~9-fold downregulation of aquaglycerolporin 3 (Aqp3), a channel responsible for glycerol efflux in adipocytes. Obese MSEW mice showed high levels of circulating aldosterone and gWAT-derived corticosterone compared to controls. Further, the MR blocker spironolactone (Spiro, 100 mg/kg/day, 2 weeks) normalized the elevated intracellular glycerol levels, the greater in vitro lipolysis response, and the number of large size adipocytes in MSEW mice compared to the controls. Our data suggests that MR plays a role promoting adipocyte hypertrophy in female MSEW mice by preventing lipolysis via glycerol release in favor of triglyceride formation and storage.