リソカブタゲンマラレセルとサルベージ化学療法によるケアの標準ケアに続いて、再発または難治性の大きなB細胞リンパ腫（変換）患者の第2線治療としての自家幹細胞移植が続く：オープンラベル、無作為化、第3相の暫定分析の結果トライアル

背景：第一系列療法から12か月以内に大型B細胞リンパ腫（LBCL）の原発性耐火性または再発した患者は、現在の標準的なケア、プラチナベースのサルベージ免疫化学療法、自家造血幹細胞移植を伴う低い結果のリスクが高くなります（HSCT）。自家のCD19指向のキメラ抗原受容体（CAR）T細胞療法であるリソカブタゲンマラレセル（Liso-Cel）は、以前に第3ラインまたは後のLBCLで有効性と管理可能な安全性を実証しています。この記事では、LISO-CELと標準ケアの事前に指定された暫定分析を、一次耐衝撃または初期再発（初期療法への反応後12か月以内）の第2行治療として報告します。 方法：変換はグローバルなフェーズ3の研究であり、米国、ヨーロッパ、および日本の47のサイトで実施され、リソセルと標準ケアを比較して、原発性耐火性または早期（≤12ヶ月）の再発患者の第二系療法として比較しますLBCL。18〜75歳の成人、東部協同組合腫瘍学グループのパフォーマンスステータススコア1以下の適切な臓器機能、ルガノ2014年の基準あたりのペット陽性疾患、および自家HSCTの候補者は、インタラクティブの使用によりランダムに割り当てられました（1：1）リソセル（100×106 CAR+ T細胞）または標準ケアへの応答技術。標準的なケアは、3サイクルのサルベージ免疫化学療法で構成されていました。1日目には静脈内r-DHAP（リツキシマブ375 mg/m2、1〜4日目にデキサメタゾン40 mg、2日目にシタラビン2000 mg/m2の2つの注入、およびシスプラチン100で構成されています。1日目のmg/m2）、R-ice（1日目にリツキシマブ375 mg/m2、2日目に5000 mg/m2、1〜3日目にエトポシド100 mg/m2、カーボプラチン領域が曲線5の下で5000 mg/m2、最大値2日目に800 mgの用量]、またはR-GDP（1日目にリツキシマブ375 mg/m2、1〜4日目にデキサメタゾン40 mg、1および8日目にゲムシタビン1000 mg/m2、シスプラチン75 mg/m21日目） - 応答者の高用量化学療法と自家HSCTがフォローしています。一次エンドポイントはイベントのない生存であり、Lugano 2014の基準ごとに独立した審査委員会による応答評価がありました。治療を受けた患者の治療意図（つまり、ランダムに割り当てられたすべての患者）と安全性ごとに有効性が評価されました。この試験は、ClinicalTrials.gov、NCT03575351に登録されており、進行中です。 調査結果：2018年10月23日から2020年12月8日の間に、232人の患者がスクリーニングされ、184人がLiso-Cel（n = 92）または標準ケア（n = 92）グループに割り当てられました。2021年3月8日のこの暫定分析のデータカットオフでは、追跡期間の中央値は6〜2か月でした（IQR 4・4-11・5）。イベントのない生存期間の中央値は、標準のケアグループ（2・3ヶ月[2・2- 2-）と比較して、LISO-CELグループ（10.1ヶ月[95％CI 6・1-Not-not-not-notに到達]）で大幅に改善されました。4・3];層別ハザード比0・35; 95％CI 0・23-0・53;層状COX比例ハザードモデル片面P <0・0001）。最も一般的なグレード3以下の有害事象は好中球減少症でした（LISO-CELグループの92人の患者のうち74 [80％]対標準団体の91人の患者のうち46 [51％]、貧血（45 [49）％] vs 45 [49％]）、血小板減少症（45 [49％]対58 [64％]）、および長期の細胞質（40 [43％]対3 [3％]）。CAR T細胞療法に関連するグレード3サイトカイン放出症候群および神経学的イベントは、LISO-CELグループの92人の患者のうち1人（1％）と4人（4％）で発生しました（グレード4または5イベントなし）。LISO-CELグループの44人（48％）の患者、標準標準グループの44人（48％）で深刻な治療に浸透した有害事象が報告されました。セカンドラインの設定では、新しいLiso-Celの安全性の懸念は特定されませんでした。LISO-CELグループでは治療関連の死亡はなく、標準的な介護グループの敗血症による治療関連の死亡は1つありませんでした。 解釈：これらの結果は、早期の再発または耐衝撃性LBCLの患者における新しいセカンドライン治療の推奨事項としてLiso-Celをサポートしています。 資金調達：ブリストル・マイヤーズスクイブカンパニーのセルゲン。

BACKGROUND: Patients with large B-cell lymphoma (LBCL) primary refractory to or relapsed within 12 months of first-line therapy are at high risk for poor outcomes with current standard of care, platinum-based salvage immunochemotherapy and autologous haematopoietic stem cell transplantation (HSCT). Lisocabtagene maraleucel (liso-cel), an autologous, CD19-directed chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapy, has previously demonstrated efficacy and manageable safety in third-line or later LBCL. In this Article, we report a prespecified interim analysis of liso-cel versus standard of care as second-line treatment for primary refractory or early relapsed (within 12 months after response to initial therapy) LBCL. METHODS: TRANSFORM is a global, phase 3 study, conducted in 47 sites in the USA, Europe, and Japan, comparing liso-cel with standard of care as second-line therapy in patients with primary refractory or early (≤12 months) relapsed LBCL. Adults aged 18-75 years, Eastern Cooperative Oncology Group performance status score of 1 or less, adequate organ function, PET-positive disease per Lugano 2014 criteria, and candidates for autologous HSCT were randomly assigned (1:1), by use of interactive response technology, to liso-cel (100 × 106 CAR+ T cells intravenously) or standard of care. Standard of care consisted of three cycles of salvage immunochemotherapy delivered intravenously-R-DHAP (rituximab 375 mg/m2 on day 1, dexamethasone 40 mg on days 1-4, two infusions of cytarabine 2000 mg/m2 on day 2, and cisplatin 100 mg/m2 on day 1), R-ICE (rituximab 375 mg/m2 on day 1, ifosfamide 5000 mg/m2 on day 2, etoposide 100 mg/m2 on days 1-3, and carboplatin area under the curve 5 [maximum dose of 800 mg] on day 2), or R-GDP (rituximab 375 mg/m2 on day 1, dexamethasone 40 mg on days 1-4, gemcitabine 1000 mg/m2 on days 1 and 8, and cisplatin 75 mg/m2 on day 1)-followed by high-dose chemotherapy and autologous HSCT in responders. Primary endpoint was event-free survival, with response assessments by an independent review committee per Lugano 2014 criteria. Efficacy was assessed per intention-to-treat (ie, all randomly assigned patients) and safety in patients who received any treatment. This trial is registered with ClinicalTrials.gov, NCT03575351, and is ongoing. FINDINGS: Between Oct 23, 2018, and Dec 8, 2020, 232 patients were screened and 184 were assigned to the liso-cel (n=92) or standard of care (n=92) groups. At the data cutoff for this interim analysis, March 8, 2021, the median follow-up was 6·2 months (IQR 4·4-11·5). Median event-free survival was significantly improved in the liso-cel group (10·1 months [95% CI 6·1-not reached]) compared with the standard-of-care group (2·3 months [2·2-4·3]; stratified hazard ratio 0·35; 95% CI 0·23-0·53; stratified Cox proportional hazards model one-sided p<0·0001). The most common grade 3 or worse adverse events were neutropenia (74 [80%] of 92 patients in the liso-cel group vs 46 [51%] of 91 patients in the standard-of-care group), anaemia (45 [49%] vs 45 [49%]), thrombocytopenia (45 [49%] vs 58 [64%]), and prolonged cytopenia (40 [43%] vs three [3%]). Grade 3 cytokine release syndrome and neurological events, which are associated with CAR T-cell therapy, occurred in one (1%) and four (4%) of 92 patients in the liso-cel group, respectively (no grade 4 or 5 events). Serious treatment-emergent adverse events were reported in 44 (48%) patients in the liso-cel group and 44 (48%) in the standard-of-care group. No new liso-cel safety concerns were identified in the second-line setting. There were no treatment-related deaths in the liso-cel group and one treatment-related death due to sepsis in the standard-of-care group. INTERPRETATION: These results support liso-cel as a new second-line treatment recommendation in patients with early relapsed or refractory LBCL. FUNDING: Celgene, a Bristol-Myers Squibb Company.