IDH1/2変異VS野生型肝内胆管癌患者のプラチナ感受性：傾向スコアベースの研究

等社会的デヒドロゲナーゼ（IDH）1/2変異は、肝内胆管癌（ICCA）の最も頻繁な麻薬可能な変化であり、症例の約20％で報告されています。前臨床的証拠は、これらの変異が、プラチナ化学療法（CHT）およびPARP阻害剤の標的として利用できる相同組換え欠乏症（HRD）に関連していることを示しています。ただし、プラチナ効果の代理バイオマーカーとしてのIDH1/2変異の役割は不明です。Platinumベースの患者のIDH1/2変異（PFS）、全体的な反応率（ORR）、および疾患制御率（DCR）に対するIDH1/2変異の影響を調査するために、多施設の傾向スコアが一致した分析を実施しました。Cht。TCGAからのIDH1/2変異腫瘍と野生型腫瘍間の複雑なHRD推定値の探索的比較も実施されました。合計120症例が1：1の比率（60 IDH1/2変異体と60の野生型）で一致しました。プラチナベースのPFS（7.7対7.3か月、P = .970）、DCR（66.1％対74.1％、P = .361）およびORR（27.8％対25.0％、P = .741）に違いは観察されませんでした。IDH1/2変異は、ATM、BRCA2、MST1R、NF1、FGFR2、およびCDKN2A/Bの損失のゲノム変化を伴う相互排他性を示し、明確な生存と反応の違いはありませんでした。TCGA腫瘍の中で、IDH1/2変異CCAは、野生型の症例と比較して高いHRDを示さなかった。IDH1/2変異は、ICCA患者のプラチナベースのCHTに対する感受性の増加と関連していません。IDH1/2変異体ICCAのHRD表現型を解明し、その治療脆弱性を活用するには、より深いゲノムシーケンスが必要です。

Isocitrate dehydrogenase (IDH)1/2 mutations are the most frequent druggable alterations in intrahepatic cholangiocarcinoma (iCCA), reported in ~20% of cases. Preclinical evidence indicates that these mutations are associated with homologous recombination deficiency (HRD), which could be exploited as a target for platinum chemotherapy (ChT) and PARP inhibitors. However, the role of IDH1/2 mutations as surrogate biomarkers for platinum efficacy is unknown. We conducted a multicenter, propensity score-matched analysis to investigate the impact of IDH1/2 mutations on progression-free survival (PFS), overall response rate (ORR) and disease control rate (DCR) in patients with iCCA treated with platinum-based ChT. An exploratory comparison of complex HRD estimates between IDH1/2 mutated and wild-type tumors from TCGA was also performed. A total of 120 cases were matched in a 1:1 ratio (60 IDH1/2 mutant and 60 wild-type). No differences were observed for platinum-based PFS (7.7 vs 7.3 months, P = .970), DCR (66.1% vs 74.1%, P = .361) and ORR (27.8% vs 25.0%, P = .741). IDH1/2 mutations showed mutual exclusivity with genomic alterations in ATM, BRCA2, MST1R, NF1, FGFR2 and CDKN2A/B losses, respectively, with no clear survival and response differences. Among TCGA tumors, IDH1/2 mutated CCA did not show higher HRD compared to wild-type cases. IDH1/2 mutations are not associated with increased sensitivity to platinum-based ChT in iCCA patients. Deeper genomic sequencing is needed to elucidate the HRD phenotype in IDH1/2 mutant iCCA and exploit its therapeutic vulnerabilities.