ジスルフィラムは、血管平滑筋細胞を改善することにより、腹部大動脈動脈瘤から保護しますpyroptosis

目的：最近の研究では、ピロトーシスが腹部大動脈瘤（AAA）の進行に関与していることが実証されており、AAA治療の潜在的な標的を示唆しています。この研究の目的は、ジスルフィラムがアンジオテンシンII（ANG II）誘発血管平滑筋細胞（VSMC）損傷を阻害し、AAAに対する保護効果を発揮できるかどうかを特定することを目的としています。 方法：AAAマウスモデルは、28日間連続皮下ANG II注入によって確立されました。次に、マウスの大動脈組織を分離し、RNAシーケンス、QRT-PCR、ウエスタンブロッティング、および免疫蛍光染色にかけました。ジスルフィラムの治療効果を調査するために、マウスをANG II注入を伴う28日間、マウスを経口投与（50 mg/kg/day）または車両に28日間投与しました。大動脈組織の病理学的変化は、マイクロールアサウンドイメージング分析と組織病理学的分析を使用して測定されました。さらに、in vitroでAng IIで刺激されたマウス大動脈血管平滑筋（Movas）細胞では、炎症反応、ピロトーシス、および酸化ストレス損傷を調べました。 結果：RNAシーケンスおよびバイオインフォマティック分析の結果は、QRT-PCRおよびウエスタンブロッティングの結果と一致して、Pyroptosisおよび炎症関連の遺伝子がAAAで有意に上方制御されていることを示唆しました。最も重要なことは、AAAに対するジスルフィラムの治療効果が私たちの研究で特定されたことです。第一に、Disulfiramの投与は、NF-κB-NLRP3経路の阻害に関連するVSMCのAng II誘発性炎症、ピロプトーシス、および酸化ストレスを著しく減衰させました。第二に、生体内研究により、ジスルフィラム処理はAAA形成を減少させ、大動脈壁のコラーゲン沈着とエラスチン分解を有意に改善することが明らかになりました。 結論：我々の発見は、アングII誘導VSMCSピトーシスを阻害することにより、ジスルフィラムがAAAに対して新しい保護効果を持っていることを示唆しています。

PURPOSE: Recent studies demonstrated that pyroptosis is involved in abdominal aortic aneurysm (AAA) progression, suggesting a potential target for AAA treatment. This study aimed to identify if disulfiram could inhibit angiotensin II (Ang II)-induced vascular smooth muscle cells (VSMCs) damage, thereby exerting protective effects on AAA. METHODS: The AAA mouse model was established by continuous subcutaneous Ang II infusion for 28 days. Then aortic tissue of the mice was isolated and subjected to RNA sequencing, qRT-PCR, Western blotting, and immunofluorescence staining. To explore the therapeutic effect of disulfiram, mice were orally administered disulfiram (50 mg/kg/day) or vehicle for 28 days accompanied with Ang II infusion. Pathological changes in aortic tissues were measured using microultrasound imaging analysis and histopathological analysis. In addition, inflammatory response, pyroptosis, and oxidative stress damage were examined in mouse aortic vascular smooth muscle (MOVAS) cells stimulated with Ang II in vitro. RESULTS: The RNA sequencing and bioinformatic analysis results suggested that pyroptosis- and inflammation-related genes were significantly upregulated in AAA, consistent with the results of qRT-PCR and Western blotting. Most importantly, the therapeutic effect of disulfiram on AAA was identified in our study. First, disulfiram administration significantly attenuated Ang II-induced inflammation, pyroptosis, and oxidative stress in VSMCs, which is associated with the inhibition of the NF-κB-NLRP3 pathway. Second, in-vivo studies revealed that disulfiram treatment reduced AAA formation and significantly ameliorated collagen deposition and elastin degradation in the aortic wall. CONCLUSION: Our findings suggest that disulfiram has a novel protective effect against AAA by inhibiting Ang II-induced VSMCs pyroptosis.