対称的なジメチル化の減少はビメンチンを安定させ、MTAP欠損肺癌の転移を促進する

肺がんの攻撃的な性質と予後不良により、私たちは病気の進行を促進するメカニズムを探求するようになりました。浸潤性細胞ベースのモデルを利用して、メチルチオアデノシンホスホリラーゼ（MTAP）を特定し、腫瘍形成と転移に対する抑制効果を確認しました。MTAP発現が低い患者は、全体的に悪化し、無増悪生存率を示します。機械的には、MTAP欠損細胞におけるメチルチオアデノシン基質の蓄積は、タンパク質のタンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ5（PRMT5）媒介対称ジメチルアルギニン（SDMA）修飾のレベルを低下させます。ビメチンは、MTAP欠乏に応じてジメチル化レベルが低下するジメチルタンパク質として識別します。ビメンチンのSDMA修飾は、そのタンパク質の存在量を減少させますが、その糸状構造に簡単に影響します。MTAP欠損細胞では、SDMAの修飾が低くなると、ユビキチン化を介したビメンチン分解が防止され、それによりビメンチンを安定化し、細胞浸潤に寄与します。MTAPおよびPRMT5は、肺がんサンプルのビメンチンと負の相関があります。まとめると、翻訳後のビメンチンを含む転移のメカニズムを提案します。

The aggressive nature and poor prognosis of lung cancer led us to explore the mechanisms driving disease progression. Utilizing our invasive cell-based model, we identified methylthioadenosine phosphorylase (MTAP) and confirmed its suppressive effects on tumorigenesis and metastasis. Patients with low MTAP expression display worse overall and progression-free survival. Mechanistically, accumulation of methylthioadenosine substrate in MTAP-deficient cells reduce the level of protein arginine methyltransferase 5 (PRMT5)-mediated symmetric dimethylarginine (sDMA) modification on proteins. We identify vimentin as a dimethyl-protein whose dimethylation levels drop in response to MTAP deficiency. The sDMA modification on vimentin reduces its protein abundance but trivially affects its filamentous structure. In MTAP-deficient cells, lower sDMA modification prevents ubiquitination-mediated vimentin degradation, thereby stabilizing vimentin and contributing to cell invasion. MTAP and PRMT5 negatively correlate with vimentin in lung cancer samples. Taken together, we propose a mechanism for metastasis involving vimentin post-translational regulation.