PD-1免疫チェックポイント遮断とPSGL-1阻害は、排出されたT細胞を再活性化する相乗効果

抗原が長期的に持続する慢性ウイルス感染は、反応するT細胞に疲労表現型を誘導します。現在、PD-1、CTLA-4、およびPSGL-1（selplg）を含むT細胞の免疫チェックポイントが排出細胞の分化とリンクしていることは明らかです。慢性T細胞受容体シグナル伝達は、免疫チェックポイント阻害剤（ICI）によって再活性化できる幹様T細胞前駆体（TPEX）細胞を含む、さまざまな排出されたT細胞サブセットの発生をもたらす転写シグネチャを誘導します。PSGL-1は、さまざまな疾患モデルでT細胞応答を阻害することが示されていますが、排出されたT細胞の分化、維持、および再活性化におけるPSGL-1の細胞関数機能は不明です。SELPLG - / - T細胞は、黒色腫腫瘍および慢性ウイルス感染の初期段階での拡大が増加していることがわかりました。それらの増加にもかかわらず、WTとSELPLG-/-T細胞の両方が最終的に表現型および機能的に疲れ果てました。ウイルス特異的なseLPLG - / - CD4+およびCD8+ T細胞はT細胞膨張のピークで増加しましたが、慢性感染の後期段階でWT T細胞よりも低いレベルに減少しました。SELPLG - / - CD8+TPEX（SLAMF6HITIM3LO、PD-1+TIM3+、TOX+、TCF-1+）細胞の頻度と数がWT T細胞と比較して減少することがわかりました。重要なことに、ウイルス特異的なclplg - / - CD4+およびCD8+ T細胞は低かったにもかかわらず、抗PD-L1治療後のWT T細胞よりも効果的に再活性化されました。慢性感染症患者のC型肝炎特異的CD8+ T細胞でのsLPLG発現の増加が発見されましたが、これらのレベルは感染を解消した患者で減少しました。一緒に、我々の発見は、疲れたT細胞の複数のPSGL-1調節機能を示しました。PSGL-1は、腫瘍および持続的に感染した宿主のT細胞を制限する細胞内菌阻害剤であることがわかりました。さらに、PSGL-1はT細胞の疲労とリンクしていますが、その発現は長期の維持とTPEX細胞への最適な分化に必要でした。最後に、PSGL-1は、ICI療法中に疲れたCD4+およびCD8+ T細胞の再吸収の可能性を抑制しました。私たちの発見は、PSGL-1を標的とすることで、慢性感染症または癌患者の疲労T細胞を再活性化するために、他のICIと組み合わせて治療可能性を標的とする可能性があることを強調しています。

Chronic viral infections where the antigen persists long-term, induces an exhaustion phenotype in responding T cells. It is now evident that immune checkpoints on T cells including PD-1, CTLA-4, and PSGL-1 (Selplg) are linked with the differentiation of exhausted cells. Chronic T cell receptor signaling induces transcriptional signatures that result in the development of various exhausted T cell subsets, including the stem-like T cell precursor exhausted (Tpex) cells, which can be reinvigorated by immune checkpoint inhibitors (ICIs). While PSGL-1 has been shown to inhibit T cell responses in various disease models, the cell-intrinsic function of PSGL-1 in the differentiation, maintenance, and reinvigoration of exhausted T cells is unknown. We found Selplg-/- T cells had increased expansion in melanoma tumors and in early stages of chronic viral infection. Despite their increase, both WT and Selplg-/- T cells eventually became phenotypically and functionally exhausted. Even though virus-specific Selplg-/- CD4+ and CD8+ T cells were increased at the peak of T cell expansion, they decreased to lower levels than WT T cells at later stages of chronic infection. We found that Selplg-/- CD8+ Tpex (SLAMF6hiTIM3lo, PD-1+TIM3+, TOX+, TCF-1+) cell frequencies and numbers were decreased compared to WT T cells. Importantly, even though virus-specific Selplg-/- CD4+ and CD8+ T cells were lower, they were reinvigorated more effectively than WT T cells after anti-PD-L1 treatment. We found increased SELPLG expression in Hepatitis C-specific CD8+ T cells in patients with chronic infection, whereas these levels were decreased in patients that resolved the infection. Together, our findings showed multiple PSGL-1 regulatory functions in exhausted T cells. We found that PSGL-1 is a cell-intrinsic inhibitor that limits T cells in tumors and in persistently infected hosts. Additionally, while PSGL-1 is linked with T cell exhaustion, its expression was required for their long-term maintenance and optimal differentiation into Tpex cells. Finally, PSGL-1 restrained the reinvigoration potential of exhausted CD4+ and CD8+ T cells during ICI therapy. Our findings highlight that targeting PSGL-1 may have therapeutic potential alone or in combination with other ICIs to reinvigorate exhausted T cells in patients with chronic infections or cancer.