PF-06835919の薬物動態学における輸送体と酵素の相互作用、代謝障害および非アルコール性脂肪肝疾患のためのクラス初のケトヘキソキナーゼ阻害剤阻害剤

過剰な食事性フルクトース消費は、代謝機能障害を促進し、それにより肥満、2型糖尿病、非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）、および関連する併存疾患のリスクを高めます。クラス初のケトヘキソキナーゼ（KHK）阻害剤であるPF-06835919は、前臨床モデルおよび臨床研究におけるそのような代謝障害の逆転を示し、NASHの潜在的な治療のために臨床開発されています。この研究では、PF-06835919の輸送および代謝経路を評価し、前臨床モデルで薬物動態を評価しました。PF-06835919は、トランスフェクトされた細胞で有機アニオン輸送体（OAT）2および有機アニオン輸送ポリペプチド（OATP）1B1に対する培養一次ヒト肝細胞、および基質活性の積極的な取り込みを示しました。ヒト肝細胞の「SLC表現型」の研究は、パッシブ取り込み、OAT2およびOATP1Bを介した全体的な取り込みへの輸送の寄与がそれぞれ約15％、60％、25％になることを示唆しました。PF-06835919は、in vitroで低内因性代謝クリアランスを示し、CYP3A、CYP2C8、CYP2C9、およびUGT2B7により、酸化経路（58％）とアシルグルクロン酸化（42％）を介して代謝されることがわかりました。静脈内投与後、PF-06835919は、ラット、犬、猿のクリアランスが低い（0.4-1.3 ml/min/kg）、分布量（0.17-0.38 L/kg）を示しました。PBPKモデルでのトランスポーターと酵素の相互作用を考慮すると、ヒトの口腔薬物動態は20％の誤差以内に予測されます。最後に、ラット、NHP、およびヒト肝細胞を使用してin vitroで測定された非結合肝臓とプラズマ比（KPUU）は、それぞれ約4、25、10であることがわかりました。同様に、PF-06835919の静脈内投与後のラットおよびサルの肝臓KPUUは、それぞれ2.5および15であり、特に筋肉と脳KPUUよりも高いことがわかりました。有意性声明この研究は、代謝障害およびNASHの治療のためのクラス初のKHK阻害剤であるPF-06835919の肝臓の性質における輸送/代謝経路を特徴づけています。トランスフェクトシステム、ヒト肝細胞、肝臓ミクロソームを使用した表現型研究は、肝臓取り込みにおけるOAT2およびOATP1B1の役割とPF-06835919の代謝における複数の酵素を示しています。提示されたデータは、KHK阻害の標的部位である肝臓の全身濃度と潜在的な濃縮を決定する際に、肝輸送体と酵素の相互作用を示唆しています。

Excess dietary fructose consumption promotes metabolic dysfunction thereby increasing the risk of obesity, type 2 diabetes, non-alcoholic steatohepatitis (NASH), and related comorbidities. PF-06835919, a first-in-class ketohexokinase (KHK) inhibitor, showed reversal of such metabolic disorders in preclinical models and clinical studies, and is under clinical development for the potential treatment of NASH. In this study, we evaluated the transport and metabolic pathways of PF-06835919 disposition and assessed pharmacokinetics in preclinical models. PF-06835919 showed active uptake in cultured primary human hepatocytes, and substrate activity to organic anion transporter (OAT)2 and organic anion transporting-polypeptide (OATP)1B1 in transfected cells. "SLC-phenotyping" studies in human hepatocytes suggested contribution of passive uptake, OAT2- and OATP1B-mediated transport to the overall uptake to be about 15%, 60% and 25%, respectively. PF-06835919 showed low intrinsic metabolic clearance in vitro, and was found to be metabolized via both oxidative pathways (58%) and acyl glucuronidation (42%) by CYP3A, CYP2C8, CYP2C9 and UGT2B7. Following intravenous dosing, PF-06835919 showed low clearance (0.4-1.3 mL/min/kg) and volume of distribution (0.17-0.38 L/kg) in rat, dog and monkey. Human oral pharmacokinetics are predicted within 20% error when considering transporter-enzyme interplay in a PBPK model. Finally, unbound liver-to-plasma ratio (Kpuu) measured in vitro using rat, NHP and human hepatocytes was found to be approximately 4, 25 and 10, respectively. Similarly, liver Kpuu in rat and monkey following intravenous dosing of PF-06835919 was found to be 2.5 and 15, respectively, and notably higher than the muscle and brain Kpuu, consistent with the active uptake mechanisms observed in vitro. Significance Statement This work characterizes the transport/metabolic pathways in the hepatic disposition of PF-06835919, a first-in-class KHK inhibitor for the treatment of metabolic disorders and NASH. Phenotyping studies using transfected systems, human hepatocytes and liver microsomes signifies the role of OAT2 and OATP1B1 in the hepatic uptake and multiple enzymes in the metabolism of PF-06835919. Data presented suggest hepatic transporter-enzyme interplay in determining its systemic concentrations and potential enrichment in liver, a target site for KHK inhibition.