ハイドロホリックマクロサイクルを薬物リンカー試薬に組み込むと、in vivoパフォーマンスが向上し、抗体薬物コンジュゲートが生成されます。

抗体薬物共役（ADC）は、これまでに10の臨床承認を得て、標的がん治療薬としての約束を果たし始めました。フィールドが成熟するにつれて、安全で効果的なADCを生成するために必要な重要な要因に多くの注意が集中しています。最近、ADCの特性にリンカーペイロード試薬設計が持つ役割は、開発者にとって重要な考慮事項として強調されています。親水性マクロサイクルをADCのin vitroおよびin vivoの挙動で試薬構造に組み込む効果を調査しました。VAL-CIT-PABC-MMAEリンカーペイロードを持つビススルホンベースのジスルフィドリブリッジ試薬は、グルタミン酸分岐点を介して構造に統合されたシクロデキストリンとクラウンエーテルのパネルで合成されました。ブレントゥキシマブはモデル抗体として選択され、4の薬物対抗体比（DAR）の10個のADCを生物学的評価のために準備しました。in vitroでは、調製されたADCSは、広く類似した効力を示し（範囲：16-34 pm）、Adcetris®（16 PM）に匹敵しました。in vivoでは、ADCを含むシクロデキストリンはADCetris®よりも大きな効果を示し、最も効果的なバリアント（3'-Amino-α-Cyclodextrin成分を組み込んだ）は、比較を含む24ユニットポリ（エチレングリコール）（PEG）を一致させました。ADCSベアリングクラウンエーテルは、最もアクティブなバリアント（1-AZA-42-CROWN-14 MACROCYCLEを含む）であるADCetris®と比較して、in vivoの有効性を拡張しました。要約すると、親水性マクロサイクルをADC試薬設計に効果的に組み込んで、確立された薬物リンカーアーキテクチャの強化された代替品の可能性を提供できることを実証しました。

Antibody-drug conjugates (ADCs) have begun to fulfil their promise as targeted cancer therapeutics with ten clinical approvals to date. As the field matures, much attention has focused upon the key factors required to produce safe and efficacious ADCs. Recently the role that linker-payload reagent design has on the properties of ADCs has been highlighted as an important consideration for developers. We have investigated the effect of incorporating hydrophilic macrocycles into reagent structures on the in vitro and in vivo behavior of ADCs. Bis-sulfone based disulfide rebridging reagents bearing Val-Cit-PABC-MMAE linker-payloads were synthesized with a panel of cyclodextrins and crown ethers integrated into their structures via a glutamic acid branching point. Brentuximab was selected as a model antibody and ten ADCs with a drug-to-antibody ratio (DAR) of 4 were prepared for biological evaluation. In vitro, the ADCs prepared showed broadly similar potency (range: 16-34 pM) and were comparable to Adcetris® (16 pM). In vivo, the cyclodextrin containing ADCs showed greater efficacy than Adcetris® and the most efficacious variant (incorporating a 3'-amino-α-cyclodextrin component) matched a 24-unit poly(ethylene glycol) (PEG) containing comparator. The ADCs bearing crown ethers also displayed enhanced in vivo efficacy compared to Adcetris®, the most active variant (containing a 1-aza-42-crown-14 macrocycle) was superior to an analogous ADC with a larger 24-unit PEG chain. In summary, we have demonstrated that hydrophilic macrocycles can be effectively incorporated into ADC reagent design and offer the potential for enhanced alternatives to established drug-linker architectures.