シスプラチン誘発筋萎縮中の20Sプロテアソーム発現とボルテゾミブの効果の増加

シスプラチンは、さまざまな癌の治療に使用される化学療法薬です。癌患者の筋肉の喪失は、がん関連死亡率の増加に関連しています。以前は、シスプラチンの投与により、アトロギン-1や筋肉指紋1（Murf1）などのユビキチンE3リガーゼの萎縮遺伝子発現が増加し、筋肉萎縮につながる可能性があることが示唆されました。この研究では、C57BL/6Jマウスをシスプラチン（3 mg/kg、腹腔内）または生理食塩水で4日間連続して処理しました。シスプラチンの最終注射の24時間後、四頭筋筋がマウスから除去されました。20Sプロテアソームを構成するPSMAとPSMBの遺伝子発現は、マウスの大腿四頭筋筋におけるシスプラチン投与によって上方制御されました。シスプラチンの全身投与は、大腿四頭筋の筋肉量だけでなく、筋線維の直径も大幅に減少させました。さらに、ボルテゾミブ（0.125 mg/kg、腹腔内）を各シスプラチン治療の30分前に投与しました。プロテアソーム阻害剤であるボルテゾミブの同時投与は、シスプラチンによって誘発された前肢と前足の強度の減少を回復しませんでしたが、大腿四頭筋と筋線維の質量の減少を大幅に回収しました。20秒のプロテアソーム存在量の増加は、シスプラチン誘発筋萎縮の発達に重要な役割を果たす可能性があります。シスプラチン誘発性骨格筋萎縮中に、筋肉量の喪失と強度の間にはさまざまなメカニズムが関与する可能性があります。さらに、ボルテゾミブはシスプラチン誘発筋萎縮に本質的に影響を与えないことが示唆されています。

Cisplatin is a chemotherapy drug used to treat a variety of cancers. Muscle loss in cancer patients is associated with increased cancer-related mortality. Previously, we suggested that cisplatin administration increases the atrophic gene expressions of ubiquitin E3 ligases, such as atrogin-1 and muscle RING finger-1 (MuRF1), which may lead to muscle atrophy. In this study, C57BL/6J mice were treated with cisplatin (3 mg/kg, intraperitoneally) or saline for 4 consecutive days. Twenty-four hours after the final injection of cisplatin, quadriceps muscles were removed from the mice. The gene expression of Psma and Psmb, which comprise the 20S proteasome, was upregulated by cisplatin administration in the quadriceps muscle of mouse. Systemic administration of cisplatin significantly reduced not only the quadriceps muscle mass but also the diameter of the myofibers. In addition, bortezomib (0.125 mg/kg, intraperitoneally) was administered 30 min before each cisplatin treatment. The co-administration of bortezomib, a proteasome inhibitor, significantly recovered the reductions in the mass of quadriceps and myofiber diameter, although it did not recover the decline in the forelimb and forepaw strength induced by cisplatin. Increased 20S proteasome abundance may play a significant role in the development of cisplatin-induced muscle atrophy. During cisplatin-induced skeletal muscle atrophy, different mechanisms may be involved between loss of muscle mass and strength. In addition, it is suggested that bortezomib has essentially no effect on cisplatin-induced muscle atrophy.