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目的：RB1変異と網膜芽細胞腫（RB）の発現の喪失は、小細胞肺癌（SCLC）の一貫したが完全に不変の特徴ではないことを表します。野生型RBを保持するSCLCの有病率と特性は、確立されていません。さらに、RB評価のための免疫組織化学に対するターゲットを絞った次世代シーケンス（NGS）のパフォーマンスは十分に定義されていません。 実験設計：合計208の臨床SCLCサンプルを、RB1およびRB IHCのすべてのエクソンをカバーする包括的な標的NGSによって分析されました。Rb/P16/Cyclind1発現の確立された調整に基づいて、P16-High/Cyclind1-lowプロファイルを構成的RB欠乏のマーカーとして使用しました。 結果：208（6％）SCLCのうち14が野生型RBを発現し、RBの習熟度をサポートするユニークなP16-low/cyclind1-highプロファイルを伴いました。RB優先SCLCは、SCLCと非SCLC（NSCLC）組織学および攻撃的な行動を組み合わせた神経内分泌低表現型と関連していました。これらの腫瘍は、CCND1増幅のみを抱えており（29％）、CDKN2A変異（50％）およびNSCLC型の変化（KEAP1、STK11、FGFR1）で著しく濃縮されていました。208 SCLCの残りの194は、RB欠損（P16-High/Cyclind1-low）であり、RB損失のある184症例（そのうち29％が臨床NGSパイプラインによる検出可能なRB1変化を欠いていた）、および変異したが発現したRBを発現する10症例。 結論：これは、SCLCのNGSとIHCによるRBを同時に分析するためのこれまでの最大の研究であり、RB習熟度の6％の割合を特定します。病理学的ゲノムデータは、NSCLC関連の前駆細胞を、RB充足SCLCの推定ソースとして含めます。CDKN2A/P16↓およびCCND1/CYCLIND1↑を介した一貫した上流のRB不活性化は、この攻撃的なSCLCサブセットにおけるCDK4/6阻害剤の潜在的な有用性を示唆しています。この研究では、臨床診療におけるRBステータス決定の技術的側面も明確にし、RB1尋問のためのエクソンのみのシーケンスの制限を強調しています。Mahadevan and Shollによる関連解説を参照してください。4603。
目的：RB1変異と網膜芽細胞腫（RB）の発現の喪失は、小細胞肺癌（SCLC）の一貫したが完全に不変の特徴ではないことを表します。野生型RBを保持するSCLCの有病率と特性は、確立されていません。さらに、RB評価のための免疫組織化学に対するターゲットを絞った次世代シーケンス（NGS）のパフォーマンスは十分に定義されていません。 実験設計：合計208の臨床SCLCサンプルを、RB1およびRB IHCのすべてのエクソンをカバーする包括的な標的NGSによって分析されました。Rb/P16/Cyclind1発現の確立された調整に基づいて、P16-High/Cyclind1-lowプロファイルを構成的RB欠乏のマーカーとして使用しました。 結果：208（6％）SCLCのうち14が野生型RBを発現し、RBの習熟度をサポートするユニークなP16-low/cyclind1-highプロファイルを伴いました。RB優先SCLCは、SCLCと非SCLC（NSCLC）組織学および攻撃的な行動を組み合わせた神経内分泌低表現型と関連していました。これらの腫瘍は、CCND1増幅のみを抱えており（29％）、CDKN2A変異（50％）およびNSCLC型の変化（KEAP1、STK11、FGFR1）で著しく濃縮されていました。208 SCLCの残りの194は、RB欠損（P16-High/Cyclind1-low）であり、RB損失のある184症例（そのうち29％が臨床NGSパイプラインによる検出可能なRB1変化を欠いていた）、および変異したが発現したRBを発現する10症例。 結論：これは、SCLCのNGSとIHCによるRBを同時に分析するためのこれまでの最大の研究であり、RB習熟度の6％の割合を特定します。病理学的ゲノムデータは、NSCLC関連の前駆細胞を、RB充足SCLCの推定ソースとして含めます。CDKN2A/P16↓およびCCND1/CYCLIND1↑を介した一貫した上流のRB不活性化は、この攻撃的なSCLCサブセットにおけるCDK4/6阻害剤の潜在的な有用性を示唆しています。この研究では、臨床診療におけるRBステータス決定の技術的側面も明確にし、RB1尋問のためのエクソンのみのシーケンスの制限を強調しています。Mahadevan and Shollによる関連解説を参照してください。4603。
PURPOSE: RB1 mutations and loss of retinoblastoma (Rb) expression represent consistent but not entirely invariable hallmarks of small cell lung cancer (SCLC). The prevalence and characteristics of SCLC retaining wild-type Rb are not well-established. Furthermore, the performance of targeted next-generation sequencing (NGS) versus immunohistochemistry for Rb assessment is not well-defined. EXPERIMENTAL DESIGN: A total of 208 clinical SCLC samples were analyzed by comprehensive targeted NGS, covering all exons of RB1, and Rb IHC. On the basis of established coordination of Rb/p16/cyclinD1 expression, p16-high/cyclinD1-low profile was used as a marker of constitutive Rb deficiency. RESULTS: Fourteen of 208 (6%) SCLC expressed wild-type Rb, accompanied by a unique p16-low/cyclinD1-high profile supporting Rb proficiency. Rb-proficient SCLC was associated with neuroendocrine-low phenotype, combined SCLC with non-SCLC (NSCLC) histology and aggressive behavior. These tumors exclusively harbored CCND1 amplification (29%), and were markedly enriched in CDKN2A mutations (50%) and NSCLC-type alterations (KEAP1, STK11, FGFR1). The remaining 194 of 208 SCLC were Rb-deficient (p16-high/cyclinD1-low), including 184 cases with Rb loss (of which 29% lacked detectable RB1 alterations by clinical NGS pipeline), and 10 cases with mutated but expressed Rb. CONCLUSIONS: This is the largest study to date to concurrently analyze Rb by NGS and IHC in SCLC, identifying a 6% rate of Rb proficiency. Pathologic-genomic data implicate NSCLC-related progenitors as a putative source of Rb-proficient SCLC. Consistent upstream Rb inactivation via CDKN2A/p16↓ and CCND1/cyclinD1↑ suggests the potential utility of CDK4/6 inhibitors in this aggressive SCLC subset. The study also clarifies technical aspects of Rb status determination in clinical practice, highlighting the limitations of exon-only sequencing for RB1 interrogation. See related commentary by Mahadevan and Sholl, p. 4603.
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