再発性または耐抵抗性濾胞性リンパ腫の患者における二重特異性抗体であるモスネツズマブの安全性と有効性：単一腕、多施設、第2相研究

背景：Mosunetuzumabは、悪性B細胞を排除するためにT細胞をリダイレクトするCD20×CD3 T細胞誘導性モノクローナル抗体です。フェーズ1の研究では、モスネツズマブは、再発または耐衝撃性B細胞リンパ腫の患者では十分に忍容性が高く、活性がありました。したがって、私たちは、2つ以上の以前の治療を受けていた再発または耐抵抗性濾胞性リンパ腫の患者における固定期間のモスネツツマブの安全性と抗腫瘍活性を評価することを目指しました。 方法：7か国（オーストラリア、カナダ、ドイツ、韓国、スペイン、英国、米国）の49センターで単一腕、多施設、フェーズ2の研究を実施しました。すべての患者は、組織学的に確認された卵胞リンパ腫（グレード1-3A）と0-1の東部協同組合腫瘍群のパフォーマンス状態を持つ18歳以上の年齢でした。患者は、抗CD20療法やアルキル化剤を含む、2つ以上の以前の治療系統に再発または抵抗性のある疾患を患っていました。静脈内モスネトゥズマブは21日間のサイクルでサイクル1ステップアップ投与量で投与されました：サイクル1日1で1 mg、サイクル1日8、サイクル1日15、サイクル2日1、および30 mgオンでサイクル1日に60 mg、サイクル2日1日で60 mgサイクル3以降の1日目。国際的な調和プロジェクト基準を使用した調査員評価による完全な反応のある患者は、サイクル8後に治療を完了しましたが、部分反応または安定した疾患の患者は最大17サイクルの治療を継続しました。主要エンドポイントは、登録されたすべての患者における独立したレビュー委員会が評価された完全な応答率（最良の応答として）でした。主要な有効性分析では、観察されたIRCが評価した完全な回答率と、PANクラスI PI3K阻害剤コパンリシブを受け取った同様の患者集団の14％の歴史的制御完全応答率を比較しました。登録されたすべての患者で安全性が評価されました。この研究は、clinicaltrials.gov、番号NCT02500407に登録されており、進行中です。 調査結果：2019年5月2日から2020年9月25日の間に、90人の患者を登録しました。データカットオフ日（2021年8月27日）の時点で、追跡期間の中央値は18.3か月（IQR 13・8-23・3）でした。独立審査委員会の評価によると、54人の患者に完全な反応が記録されました（60・0％[95％CI 49・1-70・2]）。観測された完全な応答率は、14％のコパンリシブを含む履歴制御完全回答率よりも有意に高かったため（p <0・0001）、それにより主要な研究エンドポイントを満たしています。サイトカイン放出症候群は最も一般的な有害事象（90人の患者のうち40 [44％]）であり、主にグレード1（90人の23 [26％]）とグレード2（15 [17％]）であり、主にサイクル1に限定されていました。。最も一般的なグレード3-4の有害事象は、好中球減少症または好中球数の減少（90人の患者のうち24 [27％]）、低リン性血症（15 [15％]）、高血糖（7 [8％]）、および貧血（7」8％]）。90人の患者のうち42人（47％）で深刻な有害事象が発生しました。治療関連のグレード5（すなわち、致命的な）逆事象は発生しませんでした。 解釈：固定期間のモスネチュズマブは、好ましい安全性プロファイルを持ち、完全な寛解率が高く、潜在的な投与が外来患者としての潜在的な投与を可能にします。 資金調達：F Hoffmann-La RocheとGenentech。

BACKGROUND: Mosunetuzumab is a CD20 × CD3 T-cell-engaging bispecific monoclonal antibody that redirects T cells to eliminate malignant B cells. In a phase 1 study, mosunetuzumab was well tolerated and active in patients with relapsed or refractory B-cell lymphoma. We, therefore, aimed to evaluate the safety and anti-tumour activity of fixed-duration mosunetuzumab in patients with relapsed or refractory follicular lymphoma who had received two or more previous therapies. METHODS: We conducted a single-arm, multicentre, phase 2 study at 49 centres in seven countries (Australia, Canada, Germany, South Korea, Spain, UK, and USA). All patients were aged 18 years or older with histologically confirmed follicular lymphoma (grade 1-3a) and an Eastern Cooperative Oncology Group performance status of 0-1. Patients had disease that was relapsed or refractory to two or more previous lines of treatment, including an anti-CD20 therapy and an alkylating agent. Intravenous mosunetuzumab was administered in 21-day cycles with cycle 1 step-up dosing: 1 mg on cycle 1 day 1, 2 mg on cycle 1 day 8, 60 mg on cycle 1 day 15 and cycle 2 day 1, and 30 mg on day 1 of cycle 3 and onwards. Patients with a complete response by investigator assessment using the International Harmonisation Project criteria completed treatment after cycle 8, whereas patients with a partial response or stable disease continued treatment for up to 17 cycles. The primary endpoint was independent review committee-assessed complete response rate (as best response) in all enrolled patients; the primary efficacy analysis compared the observed IRC-assessed complete response rate with a 14% historical control complete response rate in a similar patient population receiving the pan class I PI3K inhibitor copanlisib. Safety was assessed in all enrolled patients. This study is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT02500407, and is ongoing. FINDINGS: Between May 2, 2019, and Sept 25, 2020, we enrolled 90 patients. As of the data cutoff date (Aug 27, 2021), the median follow-up was 18·3 months (IQR 13·8-23·3). According to independent review committee assessment, a complete response was recorded in 54 patients (60·0% [95% CI 49·1-70·2]). The observed complete response rate was significantly higher than the historical control complete response rate with copanlisib of 14% (p<0·0001), thereby meeting the primary study endpoint. Cytokine release syndrome was the most common adverse event (40 [44%] of 90 patients) and was predominantly grade 1 (23 [26%] of 90) and grade 2 (15 [17%]), and primarily confined to cycle 1. The most common grade 3-4 adverse events were neutropenia or neutrophil count decreased (24 [27%] of 90 patients), hypophosphataemia (15 [17%]), hyperglycaemia (seven [8%]), and anaemia (seven [8%]). Serious adverse events occurred in 42 (47%) of 90 patients. No treatment-related grade 5 (ie, fatal) adverse event occurred. INTERPRETATION: Fixed-duration mosunetuzumab has a favourable safety profile and induces high rates of complete remissions, allowing potential administration as an outpatient regimen, in patients with relapsed or refractory follicular lymphoma and two or more previous therapies. FUNDING: F Hoffmann-La Roche and Genentech.