次世代GLP-1/GIP/グルカゴントリプルアゴニスト肥満マウスの体重を正常化する

目的：複数のアクションメカニズムに関与する薬理学的戦略は、前臨床モデルにおける代謝疾患の相乗効果の利点を実証しています。1つのアプローチ、グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）の同時活性化、グルコース依存性インスリノトロピックペプチド（GIP）、およびグルカゴン（GCG）受容体（つまり、トライアゴニズム）は、GLP-1およびGLP-1のアナレクティックおよびインスリノトロピック活性を組み合わせています。グルカゴンのエネルギー消費効果を備えたGIP。前臨床モデルにおけるトライアゴニズムの有効性は知られていますが、GCGR活性化の相対的な寄与は評価されていません。この作品は、その中心的な質問に対処することを目的としています。 方法：ここでは、経験的に最適化された受容体効力比を持つ単分子ペプチドトライアゴニストの設計について詳しく説明します。これらの最適化されたペプチドトライアゴニストは、週に1回の人間の投与を可能にする長期戦略を採用しています。さらに、臨床的に関連するGLP-1Rアゴニスト（セマグルチドなど）およびデュアルGLP-1R/GIPRアゴニストと比較して、確立されたDIOマウスモデルにおける体重減少、食物摂取、グルコース制御、およびエネルギー消費に対するこれらのペプチドの影響を評価します。例：ティルゼパチド）。 結果：最適化されたトライアゴニストは、DIOマウスの体重を正常化し、GLP-1RモノアゴナストおよびGLP-1R/GIPR共同アゴン奏者よりも優れた方法でエネルギー消費を強化します。 結論：これらの前臨床データは、肥満に寄与する複数のメカニズムを標的とする効果的な手段として、GCGRの活性化をさらにインキチン受容体単角または二重アゴニストとトライアゴニストの間の分化因子としてさらに関与させるための効果的な手段として、単分子性ポリピア薬理学を示唆しています。

OBJECTIVE: Pharmacological strategies that engage multiple mechanisms-of-action have demonstrated synergistic benefits for metabolic disease in preclinical models. One approach, concurrent activation of the glucagon-like peptide-1 (GLP-1), glucose-dependent insulinotropic peptide (GIP), and glucagon (Gcg) receptors (i.e. triagonism), combines the anorectic and insulinotropic activities of GLP-1 and GIP with the energy expenditure effect of glucagon. While the efficacy of triagonism in preclinical models is known, the relative contribution of GcgR activation remains unassessed. This work aims to addresses that central question. METHODS: Herein, we detail the design of unimolecular peptide triagonists with an empirically optimized receptor potency ratio. These optimized peptide triagonists employ a protraction strategy permitting once-weekly human dosing. Additionally, we assess the effects of these peptides on weight-reduction, food intake, glucose control, and energy expenditure in an established DIO mouse model compared to clinically relevant GLP-1R agonists (e.g. semaglutide) and dual GLP-1R/GIPR agonists (e.g. tirzepatide). RESULTS: Optimized triagonists normalize body weight in DIO mice and enhance energy expenditure in a manner superior to that of GLP-1R mono-agonists and GLP-1R/GIPR co-agonists. CONCLUSIONS: These pre-clinical data suggest unimolecular poly-pharmacology as an effective means to target multiple mechanisms contributing to obesity and further implicate GcgR activation as the differentiating factor between incretin receptor mono- or dual-agonists and triagonists.