NAD +サルベージはミトコンドリア代謝を支配し、自然キラー細胞抗腫瘍免疫を爽快に

背景と目的：ナチュラルキラー（NK）細胞は腫瘍免疫サーベイルの重要なプレーヤーであり、代謝適応は運命と機能状態を操作します。ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD +）は、細胞の代謝とシグナル伝達をリンクするための重要な要因として浮上しています。ここでは、NK細胞の恒常性と機能を決定するための中央ハブとしてNAD +代謝を特定しました。 アプローチと結果：NAD +レベルは、活性化されたNK細胞で上昇しました。NAD +補給は、サイトカインの産生と細胞毒性を強化するだけでなく、NK細胞の増殖と生存率を改善しました。興味深いことに、サルベージ経路は、活性化されたNK細胞のNAD +恒常性の維持に関与していました。NAD +サルベージ経路の速度制限酵素であるニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（NAMPT）の遺伝的アブレーションまたは薬理学的遮断は、NK細胞の生存率と機能を著しく破壊しました。機械的には、NAD +サルベージは、NK細胞の最適な機能をサポートするために、ミトコンドリアの恒常性と酸化的リン酸化活性を決定しました。しかし、ヒトHCC組織では、NAMPT発現とNAD +レベルは腫瘍浸潤NK細胞で有意にダウンレギュレートされ、患者の生存と負の相関がありました。また、腫瘍微小環境における乳酸蓄積は、NK細胞におけるNAMPTの転写抑制の少なくとも部分的に関与していました。さらに、NK細胞におけるNAMPTの欠乏により、HCCおよび黒色腫の成長が加速されました。NAD +前駆体ニコチンアミドモノヌクレオチド（NMN）の補給により、マウスとヒト細胞由来の両方の異種移植片のNK抗腫瘍反応が大幅に改善されました。 結論：これらの発見は、NK細胞の恒常性と機能の重要な要因としてNAD + salvageを明らかにし、NK細胞ベースの免疫療法を爽快する潜在的な戦略を示唆しています。

BACKGROUND AND AIMS: Natural killer (NK) cells are key players in tumor immunosurveillance, and metabolic adaptation manipulates their fate and functional state. The nicotinamide adenine dinucleotide (NAD + ) has emerged as a vital factor to link cellular metabolism and signaling transduction. Here, we identified NAD + metabolism as a central hub to determine the homeostasis and function of NK cells. APPROACH AND RESULTS: NAD + level was elevated in activated NK cells. NAD + supplementation not only enhanced cytokine production and cytotoxicity but also improved the proliferation and viability of NK cells. Intriguingly, the salvage pathway was involved in maintaining NAD + homeostasis in activated NK cells. Genetic ablation or pharmacological blockade of nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT), the rate-limiting enzyme in the NAD + salvage pathway, markedly destroyed the viability and function of NK cells. Mechanistically, NAD + salvage dictated the mitochondrial homeostasis and oxidative phosphorylation activity to support the optimal function of NK cells. However, in human HCC tissues, NAMPT expression and NAD + level were significantly down-regulated in tumor-infiltrating NK cells, which negatively correlated with patient survival. And lactate accumulation in the tumor microenvironment was at least partially responsible for the transcriptional repression of NAMPT in NK cells. Further, deficiency of Nampt in NK cells accelerated the growth of HCC and melanoma. Supplementation of the NAD + precursor nicotinamide mononucleotide (NMN) significantly improved NK antitumor response in both mouse and human cell-derived xenografts. CONCLUSIONS: These findings reveal NAD + salvage as an essential factor for NK-cell homeostasis and function, suggesting a potential strategy for invigorating NK cell-based immunotherapy.