CAR-T細胞療法の市販後監視：FDA有害事象報告システム（FAERS）データベースの分析

はじめに：キメラ抗原受容体T細胞療法が血液学者の装甲でますます利用できるようになっているため、市場後の安全性を監視する必要があります。 目的：サイトカイン放出症候群に焦点を当て、新しいシグナルを特定することにより、安全性プロファイルをよりよく特徴付けることを目指しました。 方法：我々は、米国食品医薬品局の有害事象報告システム（2017年10月〜9月2020年）に質問し、ティサゲンレクレセル（TISA-CEL）およびアキシカブタゲンシロレイセル（Axi-Cel）に対する副薬物反応の疑いを分析しました。不均衡分析（報告オッズ比）は、キメラ抗原受容体T細胞療法を（a）他のすべての薬物（参照グループ1）および（b）年齢に関係なく同様の兆候を持つ他のOnco-殺菌薬と比較することにより実施されました（参照グループグループグループグループ2）、または（c）成人に制限されている（参照グループ3）。悪名は、パッケージの挿入とリスク管理計画を通じて評価されました。発症およびサイトカイン放出症候群の特徴への有害な薬物反応時間を調査しました。 結果：全体として、3225レポート（1793 AXI-CEL; 1433 TISA-CEL）が特定されました。報告された毒性は、主にサイトカイン放出症候群（52.2％）、熱性障害（27.7％）、および神経毒性（27.2％）でした。サイトカイン放出症候群と神経毒性はしばしば共報になり、イベントの75％が最初の10日間で発生しました。不釣り合いが既知の有害薬物反応を確認し、予期せぬ関連性を示しました：たとえば、心筋症（報告オッズ比= 2.3; 95％信頼区間1.2-4.4）および胃腸穿孔（2.9; 1.2-7.3）、肝炎酸性とTISAセルを伴うAxiセル（2.5; 1.1-5.7）および瞳孔障害（15.3; 6-39.1）。 結論：私たちの研究は、よく知られている有害な薬物反応を確認し、各キメラ抗原受容体T細胞療法に特有の潜在的に新たな安全性の問題を検出し、いくつかの免疫不全関連イベントを誘導する際のTISAセルのより強い役割に関する洞察を提供します（例えば、低ガンマグロブリン血症、感染症）および凝固障害、および神経毒性におけるAxiセルの場合。

INTRODUCTION: As chimeric antigen receptor T-cell therapies are becoming increasingly available in the armamentarium of the hematologist, there is an emerging need to monitor post-marketing safety. OBJECTIVE: We aimed to better characterize their safety profile by focusing on cytokine release syndrome and identifying emerging signals. METHODS: We queried the US Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System (October 2017-September 2020) to analyze suspected adverse drug reactions to tisagenlecleucel (tisa-cel) and axicabtagene ciloleucel (axi-cel). Disproportionality analyses (reporting odds ratio) were performed by comparing chimeric antigen receptor T-cell therapies with (a) all other drugs (reference group 1) and (b) other onco-hematological drugs with a similar indication, irrespective of age (reference group 2), or (c) restricted to adults (reference group 3). Notoriety was assessed through package inserts and risk management plans. Adverse drug reaction time to onset and cytokine release syndrome features were investigated. RESULTS: Overall, 3225 reports (1793 axi-cel; 1433 tisa-cel) were identified. The reported toxicities were mainly: cytokine release syndrome (52.2%), febrile disorders (27.7%), and neurotoxicity (27.2%). Cytokine release syndrome and neurotoxicity were often co-reported and 75% of the events occurred in the first 10 days. Disproportionalities confirmed known adverse drug reactions and showed unexpected associations: for example, axi-cel with cardiomyopathies (reporting odds ratio = 2.3; 95% confidence interval 1.2-4.4) and gastrointestinal perforations (2.9; 1.2-7.3), tisa-cel with hepatotoxicity (2.5; 1.1-5.7) and pupil disorders (15.3; 6-39.1). CONCLUSIONS: Our study confirms the well-known adverse drug reactions and detects potentially emerging safety issues specific for each chimeric antigen receptor T-cell therapy, also providing insights into a stronger role for tisa-cel in inducing some immunodeficiency-related events (e.g., hypogammaglobulinemia, infections) and coagulopathies, and for axi-cel in neurotoxicity.