パンダオミクスを使用した筋萎縮性側索硬化症の治療標的の識別 - AI対応生物学的標的発見プラットフォーム

筋萎縮性側索硬化症（ALS）は、不明確な病因を伴う重度の神経変性疾患であり、新しい治療レジメンの緊急の発達を求めています。本明細書では、AI駆動型ターゲット発見プラットフォームであるPandaomicsを適用して、パブリックデータセットから中枢神経系（CNS）サンプル（237ケース、91コントロール）の発現プロファイルを分析し、直接IPSC由来の運動ニューロン（DIMN）（1355回答alsからのケース; 31コントロール）。17の高い自信と11の新規治療標的が特定され、als.ai（http://als.ai/）にリリースされます。C9ALSショウジョウバエモデルでスクリーニングされた提案されたターゲットの中で、8つの非報告遺伝子（KCNB2、KCNS3、ADRA2B、NR3C1、P2RY14、PPP3CB、PTPRC、およびRARA）を検証しました。CNSおよびDIMNデータから特定された調節不全の経路は、疾患発生のさまざまな段階を特徴づけています。全体として、私たちの研究はALSの病態生理に関する新しい洞察を提供し、AIがターゲット発見プロセスをどのように高速化するかを示し、治療的介入の新しい機会を開きます。

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a severe neurodegenerative disease with ill-defined pathogenesis, calling for urgent developments of new therapeutic regimens. Herein, we applied PandaOmics, an AI-driven target discovery platform, to analyze the expression profiles of central nervous system (CNS) samples (237 cases; 91 controls) from public datasets, and direct iPSC-derived motor neurons (diMNs) (135 cases; 31 controls) from Answer ALS. Seventeen high-confidence and eleven novel therapeutic targets were identified and will be released onto ALS.AI (http://als.ai/). Among the proposed targets screened in the c9ALS Drosophila model, we verified 8 unreported genes (KCNB2, KCNS3, ADRA2B, NR3C1, P2RY14, PPP3CB, PTPRC, and RARA) whose suppression strongly rescues eye neurodegeneration. Dysregulated pathways identified from CNS and diMN data characterize different stages of disease development. Altogether, our study provides new insights into ALS pathophysiology and demonstrates how AI speeds up the target discovery process, and opens up new opportunities for therapeutic interventions.