物理化学は、汎ABCトランスポーターモジュレーターの生物活性景観を形作る：革新的なアルツハイマー病の治療薬のアンカーポイント

アルツハイマー病（AD）は、高分子AβおよびTAUの病理学的蓄積を特徴とする壊滅的な神経障害です。ADの治療が承認された薬物は、病気の症状を改善する可能性がありますが、治療的治療は存在しません。Aβペプチドは、アデノシン三リン酸（ATP）結合カセット（ABC）トランスポーターの基質であることが発見されました。Aβの結合および/または転座を促進するこれらの膜結合排出タンパク質の活性化因子は、AD薬に革命を起こす可能性があります。ABCトランスポーターアクティベーターに関する知識は非常に希少ですが、報告された少数の分子には、マルチカーゲット（PAN-）ABCトランスポーター阻害剤の下部構造的特徴が含まれています。新薬候補を獲得するための最先端の戦略は、脳からのAβクリアランスを促進するための革新的な活性化因子の開発のアンカーポイントとして、最近提案されたPan-ABCトランスポーター阻害剤のマルチカルゲット結合部位を探求し、潜在的に活用することです。機能性の生物活性と小分子の物理化学的特性との間の分子関連は、これらのプロセスを理解するための鍵です。この研究は、マルチカルゲットの生物活性と物理化学との相関関係に関する最近報告された一意のマルチカルゲットデータセットの分析を提供します。6つの新規PAN-ABCトランスポーター阻害剤が、ABCトランスポーターアクティベーターの下部構造的特徴を含む検証されました。これは、新しいAD診断と治療薬のターゲット開発のためのマルチカルゲット結合部位の関連性を支えています。

Alzheimer's disease (AD) is a devastating neurological disorder characterized by the pathological accumulation of macromolecular Aβ and tau leading to neuronal death. Drugs approved to treat AD may ameliorate disease symptoms, however, no curative treatment exists. Aβ peptides were discovered to be substrates of adenosine triphosphate-(ATP)-binding cassette (ABC) transporters. Activators of these membrane-bound efflux proteins that promote binding and/or translocation of Aβ could revolutionize AD medicine. The knowledge about ABC transporter activators is very scarce, however, the few molecules that were reported contain substructural features of multitarget (pan-)ABC transporter inhibitors. A cutting-edge strategy to obtain new drug candidates is to explore and potentially exploit the recently proposed multitarget binding site of pan-ABC transporter inhibitors as anchor point for the development of innovative activators to promote Aβ clearance from the brain. Molecular associations between functional bioactivities and physicochemical properties of small-molecules are key to understand these processes. This study provides an analysis of a recently reported unique multitarget dataset for the correlation between multitarget bioactivity and physicochemistry. Six novel pan-ABC transporter inhibitors were validated containing substructural features of ABC transporter activators, which underpins the relevance of the multitarget binding site for the targeted development of novel AD diagnostics and therapeutics.