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シノアトリアルノード（SAN）は、哺乳類のリズミカルな心拍の電気信号の起源です。SANペースメーカー細胞（SANPCS）の自発発火は、心臓収縮を引き起こします。独自の細胞活動である「Local Ca2+リリース」（LCR）は、SANPCの自発発火の「エンジン」として機能します。ただし、LCR開始のメカニズムは不明のままです。ここでは、内因性グルタミン酸がSANPCでLCRを駆動することを報告します。グルタミン酸センサーを使用して、グルタミン酸塩の蓄積とLCRの発生との間の緊密な相関関係を解明し、グルタミン酸とLCRの潜在的な関係を示しています。グルタミン酸の細胞内用途は、無傷と透過化されたSANPCの両方でLCRを大幅に増強しました。機械的には、ミトコンドリアの興奮性アミノ酸輸送体1（EAAT1）依存性ミトコンドリアグルタミン酸輸入がROS生成を促進し、Ca2+ハンドリングタンパク質の酸化をもたらし、最終的にLCRSの酸化をもたらしたことを明らかにしました。重要なことに、EAAT1の枯渇は、孤立したSANPCの自発発火率とin vitroおよびin vivoでの心拍数の両方を減少させ、心臓自律性リズムの調節におけるグルタミン酸輸送体としてのEAAT1の中心的な役割を示唆しています。結論として、我々の結果は、グルタミン酸がSANPCのLCRイグナイターとして機能し、自然発火の起源を説明する結合時計理論に潜在的に重要な要素を追加することを示しています。これらの発見は、心臓のペースメーカー細胞関連の不整脈の将来の予防と治療に新たな光を当てました。
シノアトリアルノード（SAN）は、哺乳類のリズミカルな心拍の電気信号の起源です。SANペースメーカー細胞（SANPCS）の自発発火は、心臓収縮を引き起こします。独自の細胞活動である「Local Ca2+リリース」（LCR）は、SANPCの自発発火の「エンジン」として機能します。ただし、LCR開始のメカニズムは不明のままです。ここでは、内因性グルタミン酸がSANPCでLCRを駆動することを報告します。グルタミン酸センサーを使用して、グルタミン酸塩の蓄積とLCRの発生との間の緊密な相関関係を解明し、グルタミン酸とLCRの潜在的な関係を示しています。グルタミン酸の細胞内用途は、無傷と透過化されたSANPCの両方でLCRを大幅に増強しました。機械的には、ミトコンドリアの興奮性アミノ酸輸送体1（EAAT1）依存性ミトコンドリアグルタミン酸輸入がROS生成を促進し、Ca2+ハンドリングタンパク質の酸化をもたらし、最終的にLCRSの酸化をもたらしたことを明らかにしました。重要なことに、EAAT1の枯渇は、孤立したSANPCの自発発火率とin vitroおよびin vivoでの心拍数の両方を減少させ、心臓自律性リズムの調節におけるグルタミン酸輸送体としてのEAAT1の中心的な役割を示唆しています。結論として、我々の結果は、グルタミン酸がSANPCのLCRイグナイターとして機能し、自然発火の起源を説明する結合時計理論に潜在的に重要な要素を追加することを示しています。これらの発見は、心臓のペースメーカー細胞関連の不整脈の将来の予防と治療に新たな光を当てました。
The sinoatrial node (SAN) is the origin of the electrical signals for rhythmic heartbeats in mammals. The spontaneous firing of SAN pacemaker cells (SANPCs) triggers cardiac contraction. 'Local Ca2+ release' (LCR), a unique cellular activity, acts as the 'engine' of the spontaneous firing of SANPCs. However, the mechanism of LCR initiation remains unclear. Here, we report that endogenous glutamate drives LCRs in SANPCs. Using a glutamate sensor, we unraveled a tight correlation between glutamate accumulation and LCR occurrence, indicating a potential relationship between glutamate and LCRs. Intracellular application of glutamate significantly enhanced the LCRs in both intact and permeabilized SANPCs. Mechanistically, we revealed that mitochondrial excitatory amino acid transporter 1 (EAAT1)-dependent mitochondrial glutamate import promoted ROS generation, which in turn led to the oxidation of Ca2+-handling proteins, ultimately resulting in enhanced LCRs. Importantly, EAAT1 depletion reduced both the spontaneous firing rates of isolated SANPCs and the heart rate in vitro and in vivo, suggesting the central role of EAAT1 as a glutamate transporter in the regulation of cardiac autonomic rhythm. In conclusion, our results indicate that glutamate serves as an LCR igniter in SANPCs, adding a potentially important element to the coupled-clock theory that explains the origin of spontaneous firing. These findings shed new light on the future prevention and treatment of cardiac pacemaker cell-related arrhythmias.
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