成人における不眠症障害の急性および長期管理に対する薬理学的介入の比較効果：系統的レビューとネットワークメタ分析

背景：行動、認知、および薬理学的介入はすべて不眠症に効果的です。ただし、リソースが不十分なため、薬は世界中でより頻繁に使用されます。不眠症障害の成人の急性および長期治療に対する薬理学的治療の比較有効性を推定することを目指しました。 方法：この系統的レビューとネットワークメタ分析では、コクランコントロールトライアルのコクラン中央登録、Medline、PubMed、Embase、Psycinfoを検索しました。2021年11月25日、公開された未発表および未発表のランダム化比較試験を特定します。薬理学的治療またはプラセボを、成人の治療（18年以上）の不眠症障害の単剤療法として比較した研究を含めました。ネットワークメタ分析（映画）フレームワークに対する信頼性を使用して、証拠の確実性を評価しました。主要な結果は、有効性（すなわち、任意の自己評価のスケールで測定された睡眠の質）、何らかの理由で治療の中止、特に副作用により、安全性（すなわち、少なくとも1つの有害事象の患者の数）が急性でした。および長期治療。ランダム効果を伴うペアワイズおよびネットワークメタ分析を使用して、標準化された平均差（SMD）およびオッズ比（OR）を推定しました。この研究は、Open Science Framework、https://doi.org/10.17605/osf.io/pu4qjに登録されています。 調査結果：系統的レビューに170の試験（36の介入と47 950人の参加者）が含まれ、154の二重盲検比較試験（30の介入と44 089人の参加者）がネットワークメタ分析の対象となりました。急性治療に関しては、ベンゾジアゼピン、ドキシルアミン、エスゾピクロン、レンボレキサント、セルトレキサント、ゾルピデム、およびゾピクロンはプラセボよりも効果的でした（SMD範囲：0・36-0・83 [確かなシネマ推定：高から中程度]）。ベンゾジアゼピン、エスゾピクロン、ゾルピデム、およびゾピクロンは、メラトニン、ラメルテオン、およびザレプロンよりも効果的でした（SMD 0・27-0・71 [中程度から非常に低い]）。中間作用ベンゾジアゼピン、長時間作用型のベンゾジアゼピン、およびエスゾピクロンは、ラメルテオン以外の原因による中止が少なくなりました（または0・72 [95％CI 0・52-0・99;中程度]、0・70 [0・51-0 [0・51-0 [0・51-0]・95;中程度]および0・71 [0・52-0・98;中程度]、それぞれ）。ZopicloneとZolpidemは、プラセボよりも有害事象により多くのドロップアウトを引き起こしました（Zopiclone：または2・00 [95％CI 1・28-3・13;非常に低い]; Zolpidem：1・79 [1・25-2・50;適度]）;Zopicloneはエスゾピクロンよりも多くのドロップアウトを引き起こしました（OR 1・82 [95％CI 1・01-3・33;低]）、daridorexant（3・45 [1・41-8・33; low）、およびsuvorexant（3・13 [1・47-6・67; low]）。研究エンドポイントの副作用を持つ個人の数については、ベンゾジアゼピン、エスゾピクロン、ゾルピデム、およびゾピクロンは、プラセボ、ドキセピン、セルトレキサント、およびZaleplonよりも悪かった（または範囲1・27-2・78 [非常に低い]）。長期治療の場合、エスゾピクロンとレンボレキサントはプラセボよりも効果的でした（eszopiclone：SMD 0・63 [95％CI 0・36-0・90;非常に低い];レンボレキサント：0・41 [0・04-0・78・78;非常に低い]）およびエスゾピクロンは、ラメルテオン（0.63 [0・16-1・10;非常に低い]）およびZolpidem（0・60 [0・00-1・20;非常に低い]）よりも効果的でした。ラメルテオンと比較して、エスゾピクロンとゾルピデムの全原因中止の割合は低かった（eszopiclone：または0・43 [95％ci 0・20-0・93;非常に低い]; zolpidem：0・43 [0・19-0・95;非常に低い]）;ただし、Zolpidemは、プラセボよりも副作用によるドロップアウトの数が多く関連付けられていました（OR 2・00 [95％CI 1・11-3・70;非常に低い]）。 解釈：全体として、エスゾピクロンとレンボレキサントは好ましいプロファイルを持っていましたが、エスゾピクロンは実質的な有害事象を引き起こし、レンボレキサントの安全データは決定的ではありませんでした。ドキセピン、セルトレキサント、およびザレプロンは十分に許容されていましたが、有効性やその他の重要な結果に関するデータは不足しており、確固たる結論は許可されていません。多くのライセンスされた薬物（ベンゾジアゼピン、ダリドレキサント、砂糖、トラゾドンを含む）は、不眠症の急性治療に効果的であるが、忍容性が低いことに関連しているか、長期的な影響に関する情報は利用できない。メラトニン、ラメルテオン、および非ライセンス薬は、全体的な材料の利点を示していませんでした。これらの結果は、エビデンスに基づいた臨床診療に役立つはずです。 資金調達：英国国立健康研究所オックスフォード健康生物医学研究センター。

BACKGROUND: Behavioural, cognitive, and pharmacological interventions can all be effective for insomnia. However, because of inadequate resources, medications are more frequently used worldwide. We aimed to estimate the comparative effectiveness of pharmacological treatments for the acute and long-term treatment of adults with insomnia disorder. METHODS: In this systematic review and network meta-analysis, we searched the Cochrane Central Register of Controlled Trials, MEDLINE, PubMed, Embase, PsycINFO, WHO International Clinical Trials Registry Platform, ClinicalTrials.gov, and websites of regulatory agencies from database inception to Nov 25, 2021, to identify published and unpublished randomised controlled trials. We included studies comparing pharmacological treatments or placebo as monotherapy for the treatment of adults (≥18 year) with insomnia disorder. We assessed the certainty of evidence using the confidence in network meta-analysis (CINeMA) framework. Primary outcomes were efficacy (ie, quality of sleep measured by any self-rated scale), treatment discontinuation for any reason and due to side-effects specifically, and safety (ie, number of patients with at least one adverse event) both for acute and long-term treatment. We estimated summary standardised mean differences (SMDs) and odds ratios (ORs) using pairwise and network meta-analysis with random effects. This study is registered with Open Science Framework, https://doi.org/10.17605/OSF.IO/PU4QJ. FINDINGS: We included 170 trials (36 interventions and 47 950 participants) in the systematic review and 154 double-blind, randomised controlled trials (30 interventions and 44 089 participants) were eligible for the network meta-analysis. In terms of acute treatment, benzodiazepines, doxylamine, eszopiclone, lemborexant, seltorexant, zolpidem, and zopiclone were more efficacious than placebo (SMD range: 0·36-0·83 [CINeMA estimates of certainty: high to moderate]). Benzodiazepines, eszopiclone, zolpidem, and zopiclone were more efficacious than melatonin, ramelteon, and zaleplon (SMD 0·27-0·71 [moderate to very low]). Intermediate-acting benzodiazepines, long-acting benzodiazepines, and eszopiclone had fewer discontinuations due to any cause than ramelteon (OR 0·72 [95% CI 0·52-0·99; moderate], 0·70 [0·51-0·95; moderate] and 0·71 [0·52-0·98; moderate], respectively). Zopiclone and zolpidem caused more dropouts due to adverse events than did placebo (zopiclone: OR 2·00 [95% CI 1·28-3·13; very low]; zolpidem: 1·79 [1·25-2·50; moderate]); and zopiclone caused more dropouts than did eszopiclone (OR 1·82 [95% CI 1·01-3·33; low]), daridorexant (3·45 [1·41-8·33; low), and suvorexant (3·13 [1·47-6·67; low]). For the number of individuals with side-effects at study endpoint, benzodiazepines, eszopiclone, zolpidem, and zopiclone were worse than placebo, doxepin, seltorexant, and zaleplon (OR range 1·27-2·78 [high to very low]). For long-term treatment, eszopiclone and lemborexant were more effective than placebo (eszopiclone: SMD 0·63 [95% CI 0·36-0·90; very low]; lemborexant: 0·41 [0·04-0·78; very low]) and eszopiclone was more effective than ramelteon (0.63 [0·16-1·10; very low]) and zolpidem (0·60 [0·00-1·20; very low]). Compared with ramelteon, eszopiclone and zolpidem had a lower rate of all-cause discontinuations (eszopiclone: OR 0·43 [95% CI 0·20-0·93; very low]; zolpidem: 0·43 [0·19-0·95; very low]); however, zolpidem was associated with a higher number of dropouts due to side-effects than placebo (OR 2·00 [95% CI 1·11-3·70; very low]). INTERPRETATION: Overall, eszopiclone and lemborexant had a favorable profile, but eszopiclone might cause substantial adverse events and safety data on lemborexant were inconclusive. Doxepin, seltorexant, and zaleplon were well tolerated, but data on efficacy and other important outcomes were scarce and do not allow firm conclusions. Many licensed drugs (including benzodiazepines, daridorexant, suvorexant, and trazodone) can be effective in the acute treatment of insomnia but are associated with poor tolerability, or information about long-term effects is not available. Melatonin, ramelteon, and non-licensed drugs did not show overall material benefits. These results should serve evidence-based clinical practice. FUNDING: UK National Institute for Health Research Oxford Health Biomedical Research Centre.