末梢神経障害性疼痛を伴う腰椎脊髄狭窄におけるNSAIDへのアドオンミロガバリンの有効性と安全性：無作為化された非盲検試験

紹介：日本では、腰椎脊髄狭窄症（LSS）の患者に対する保存療法には、非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）、プロスタグランジンE1、トラマドール、身体/運動療法、および神経ブロックが含まれます。選択的経口α2δリガンドであるミロガバリンは、末梢神経障害性疼痛の治療に承認されていますが、LSS患者の疼痛の視覚アナログスコア（VAS）に関するデータは限られています。NSAIDのみを服用している患者と比較して、LSSを服用しているLSS患者のアドオン治療としてのミロガバリンの有効性と安全性を調査しました。 方法：この多施設、無作為化、非盲検試験（Mirotas）は、2020年6月から2021年10月の間に日本の32センターで実施されました。NSAIDは、日本のパッケージインサートに従って投与されました。ミロガバリンは、腎機能[クレアチニンクリアランス（CRCL）≥60mL/min、1日2回（入札）1〜2週間で1日2回（入札）、5週目以降に15または10 mgの入札に基づいて投与されました。;CRCL 30から<60 ml/min、2.5 mg入札週1〜2、5 mg入札週3〜4、および7.5または5 mgの入札後、5週目または5 mgの入札。主要エンドポイントは、ベースラインから12週目までの脚の痛みのVASスコアの変化でした。セカンダリエンドポイントは生活の質であり、EuroQOL 5次元記述システム（EQ-5D-5L）（ベースラインおよび12週目）および患者を使用して評価されました。変化の世界的な印象（PGIC）（12週目）、および安全。12週目のVASスコアの変化は、繰り返し測定のために線形混合モデルを使用して計算されました。安全性のエンドポイントは、治療に浸透した有害事象（TEAE）と有害な薬物反応でした。 結果：合計で、適格基準を満たした220人の患者が登録されました。ミロガバリンおよびNSAIDSおよびNSAIDSグループでは、平均年齢（67.8対70.9歳）、女性患者の割合（54.5％対49.0％）、平均体重（63.9対62.0 kg）、平均CRCL値（81.5対。70.7 ml/min）、CRCL 30から60 ml/min <60 ml/min（27.3％対33.7％）、平均VASスコア（63.8対62.8 mm）、およびVASスコア60以上の患者の割合（53.6％）の割合の割合vs. 52.9％）登録時は類似していた。LSSの期間の中央値は9.0および11.0か月であり、脊椎の痛みはアンケート（SPDQ）スコアはそれぞれ6.8と7.8でした。ベースラインから12週目までのVASスコアの最小平方（LS）の平均変化は、ミロガバリンおよびNSAIDSグループで24.1 mm、NSAIDSグループでは14.2 mmでした（両方ともP <0.0001対ベースライン）。LS平均の差は-9.9 [95％信頼区間（CI）、-18.0、-1.8]（p = 0.0174）でした。12週目のEQ-5D-5Lスコアの改善は、ミロガバリンおよびNSAIDSグループとNSAIDSグループ[平均差、0.0529（95％CI、0.0036、0.1022）、p = 0.0357]で有意に大きかった。12週目に、PGICスコア3および2以下の患者の割合は、ミロガバリンおよびNSAIDSグループ対NSAIDSグループで高かった（76.2％対50.0％、P = 0.0006、および47.6％対32.4％、P= 0.0523）。ミロガバリンとNSAIDSグループでは、茶oesと有害な薬物反応の発生率はそれぞれ60.9％と57.3％であり、最も一般的な茶は傾斜（30.0％）とめまい（25.5％）でした。 結論：NSAIDにミロガバリンを添加すると、VAS、EQ-5D-5L、およびPGICが改善されました。メインティーはやがんとめまいでした。NSAIDにミロガバリンを添加すると、LSSに関連する末梢神経障害性疼痛が改善され、新しい安全性の懸念が生じませんでした。 試験登録：日本臨床試験登録（JRCTS021200007）。

INTRODUCTION: In Japan, conservative therapy for patients with lumbar spinal stenosis (LSS) includes non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), prostaglandin E1, tramadol, physical/exercise therapy, and nerve blocks. Mirogabalin, a selective oral α2δ ligand, is approved for treating peripheral neuropathic pain, though data regarding visual analog scores (VAS) for pain in patients with LSS are limited. We investigated the efficacy and safety of mirogabalin as an add-on treatment in patients with LSS taking NSAIDs compared with patients taking NSAIDs only. METHODS: This multicenter, randomized, open-label study (MiroTAS) was conducted at 32 centers in Japan between June 2020 and October 2021. Patients were randomly assigned to mirogabalin and NSAIDs or NSAIDs alone in a 1:1 ratio. NSAIDs were administered according to their Japanese package inserts; mirogabalin was administered based on renal function [creatinine clearance (CrCL) ≥ 60 mL/min, 5 mg twice daily (BID) in Weeks 1-2, 10 mg BID in Weeks 3-4, and 15 or 10 mg BID after Week 5; CrCL 30 to < 60 mL/min, 2.5 mg BID Weeks 1-2, 5 mg BID Weeks 3-4, and 7.5 or 5 mg BID after Week 5]. The primary endpoint was the change in VAS score for leg pain from baseline to Week 12. Secondary endpoints were quality of life, evaluated using the EuroQol five-dimensional descriptive system (EQ-5D-5L) (at baseline and Week 12) and Patient Global Impression of Change (PGIC) (at Week 12), and safety. Change in VAS score at Week 12 was calculated using a linear mixed model for repeated measures. The safety endpoints were treatment-emergent adverse events (TEAEs) and adverse drug reactions. RESULTS: In total, 220 patients who met the eligibility criteria were enrolled. In the mirogabalin and NSAIDs and NSAIDs groups, mean ages (67.8 vs. 70.9 years), proportions of female patients (54.5% vs. 49.0%), mean body weights (63.9 vs. 62.0 kg), mean CrCL values (81.5 vs. 70.7 mL/min), proportions of patients with CrCL 30 to < 60 mL/min (27.3% vs. 33.7%), mean VAS scores (63.8 vs. 62.8 mm), and proportions of patients with VAS score ≥ 60 (53.6% vs. 52.9%) at enrollment were similar. The median durations of LSS were 9.0 and 11.0 months and the spine pain DETECT questionnaire (SPDQ) scores were 6.8 and 7.8, respectively. The least square (LS) mean change in VAS score from baseline to Week 12 was - 24.1 mm in the mirogabalin and NSAIDs group and - 14.2 mm in the NSAIDs group (both P < 0.0001 vs. baseline). The difference in LS mean was - 9.9 [95% confidence interval (CI), - 18.0, - 1.8] (P = 0.0174). The improvement in EQ-5D-5L score at Week 12 was significantly greater in the mirogabalin and NSAIDs group versus the NSAIDs group [mean difference, 0.0529 (95% CI, 0.0036, 0.1022), P = 0.0357]. At Week 12, the proportions of patients with PGIC scores ≤ 3 and ≤ 2 were higher in the mirogabalin and NSAIDs group vs. the NSAIDs group (76.2% vs. 50.0%, P = 0.0006, and 47.6% vs. 32.4%, P = 0.0523). In the mirogabalin and NSAIDs group, the incidences of TEAEs and adverse drug reactions were 60.9% and 57.3%, respectively, and the most common TEAEs were somnolence (30.0%) and dizziness (25.5%). CONCLUSIONS: The addition of mirogabalin to NSAIDs improved VAS, EQ-5D-5L, and PGIC. The main TEAEs were somnolence and dizziness. The addition of mirogabalin to NSAIDs improved peripheral neuropathic pain associated with LSS and raised no new safety concerns. TRIAL REGISTRATION: Japan Registry of Clinical Trials (jRCTs021200007).