アデノシン受容体：選択的アゴニストと拮抗薬の発達

アデノシンは、A1およびA2アデノシン受容体との相互作用を通じてさまざまな生理学的機能を調節し、アゴニストはそれぞれアデニル酸シクラーゼの阻害と刺激を媒介します。心血管系では、A2受容体は血管拡張と血圧の低下を媒介しますが、A1受容体は心臓のうつ病を媒介します。これらの応答におけるアデニル酸シクラーゼの関与は未解決のままです。アデノシン類似体特にN6置換化合物は、A2受容体よりもA1受容体の方が強力です。N6-置換体と相互作用するアデノシン受容体のサブ領域は、特にフェニル相互作用、バルク耐性、立体選択性に関して、A1およびA2受容体で異なります。一連のパラ置換されたN6-フェニルアデノシンは、アミンやカルボン酸などの化学的に反応性のグループが鎖の末端に導入される「機能化された同族体」アプローチに基づいて合成されています。「官能化された同族体」から、それぞれが一般的な薬物帯を含むさまざまなコンジュゲートが合成されます。特定のアデノシンコンジュゲートは、A1受容体に対して非常に選択的です。キサンチンは、多くの薬理学的作用のためにアデノシン受容体の古典的な拮抗薬である可能性があるため、アデノシン受容体の遮断によるものである可能性があります。カフェインとテオフィリンは、A2およびA2受容体に対して実質的に非選択的です。テオフィリンのメチル基をN-プロピルまたはより大きなアルキル基に置き換えると、特に8-フェニル部分と組み合わせると、A1受容体の選択性を伴うキサンチンが得られます。ほとんどの1,3-ジアルキル-8-フェニルキサンチンは非常に不溶ですが、溶解度を高めるためにスルホやカルボキシなどの極性アリール置換基を取り入れ、効力と選択性の著しい低下をもたらします。「機能化された同族体」アプローチを使用して、より親水性の1,3-ジプロピル-8-フェニルキサンチンの新しいシリーズが合成されました。8- [4-（Carboxymethyloxy）フェニル1] 1,3-ジプロピルキサンチンは、生化学および心血管モデルにおけるA1選択性を示す特定のコンジュゲート。1または7位のメチル基がA2受容体のプロパルギルまたはプロピル基が選択性を示すカフェインの特定の類似体。一連のアデノシン類似体またはキサンチン拮抗薬のプロファイルを使用して、アデノシン受容体の性質を定義できます。

Adenosine modulates a variety of physiological functions through interaction with A1 and A2 adenosine receptors, where agonists mediate inhibition and stimulation, respectively, of adenylate cyclase. In the cardiovascular system, A2 receptors mediate vasodilation and reduction in blood pressure, while A1 receptors mediate cardiac depression. The involvement of adenylate cyclase in these responses remains unresolved. Adenosine analogs in particular the N6-substituted compounds are more potent at A1 receptors than at A2 receptors. The subregion of the adenosine receptor that interacts with the N6-substituent is different for A1 and A2 receptors, particularly with respect to phenyl interactions, bulk tolerance and stereoselectivity. A series of para-substituted N6-phenyladenosines have been synthesized based on a "functionalized congener" approach in which a chemically reactive group, such as an amine or carboxylic acid, is introduced at the terminus of a chain. From the "functionalized congener" are synthesized a variety of conjugates each containing a common pharmacophore. Certain of the adenosine conjugates are highly selective for A1 receptors. Xanthines are classical antagonists for adenosine receptors for many of their pharmacological actions may be due to blockade of adenosine receptors. Caffeine and theophylline are virtually non-selective for A2 and A2 receptors. Replacement of the methyl groups of theophylline with n-propyl or larger alkyl groups yields xanthines with selectivity for A1 receptors, particularly when combined with an 8-phenyl moiety. Most 1,3-dialkyl-8-phenyl xanthines are very insoluble, but incorporation of polar aryl substituents, such as sulfo or carboxy to increase solubility, results in marked reduction in potency and selectivity. A new series of more hydrophilic 1,3-dipropyl-8-phenylxanthines has been synthesized using the "functionalized congener" approach. Certain conjugates of 8-[4-(carboxymethyloxy)phenyl 1]1,3-dipropylxanthine display A1 selectivity in biochemical and cardiovascular models. Certain analogs of caffeine in which the methyl group at the 1- or 7-position is replaced with a propargyl or propyl group display selectivity for A2 receptors. The profile of a series of adenosine analogs or of xanthine antagonists can be used to define the nature of adenosine receptors.