N-メチル-D-アスパラギン酸受容体ブロッカーREL-1017（エスメタドン）は、グルタミン酸、キノリン酸、およびゲンタマイシンによって誘導されるカルシウム流入を減少させます

REL-1017（Esmethadone）は、新規N-メチル-D-アスパラギン酸受容体（NMDAR）拮抗薬であり、有望な迅速な抗うつ薬候補です。フルオロメトリックイメージングプレートリーダー（FLIPR）アッセイを使用して、ヒトGlun1を発現する組み合わせ細胞株の細胞内カルシウム（[Ca2+] In）に対するL-グルタミン酸およびREL-1017の有無にかかわらず、キノリン酸（QA）とゲンタマイシンの効果を研究しました1-glun2a、glun1-glun2b、glun1-glun2c、およびglun1-glun2d nmdarサブタイプ。glun1-glun2cサブタイプを発現する細胞内の[ca2+]のqaの効果はありませんでした。QAは、Glun1-Glun2a、Glun1-Glun2b、およびGlun1-Glun2Dサブタイプの低電力、サブタイプ選択、NMDAR部分アゴニストとして機能しました。rel-1017は、QAによって誘導された[Ca2+]を減少させました。Glun1-Glun2Dサブタイプを発現する細胞では、QAは0.04μML-グルタミン酸の存在下でアゴニストとして、および0.2μML-グルタミン酸の存在下で拮抗薬として作用しました。REL-1017は、L-グルタミン酸のみによって誘導され、すべての細胞株でQAを使用して[Ca2+]を減少させました。L-グルタミン酸がない場合、ゲンタマイシンは効果がありませんでした。ゲンタマイシンは、10μML-グルタミン酸のGlun1-Glun2bサブタイプ、0.2μML-グルタミン酸のGlun1-Glun2a、およびGlun1-Glun2B、Glun1-Glun2b、およびGlun1-Glun2Dの0.04μML-グルタミン酸の陽性変調器でした。glun1-glun2c nmdarsでは有意な変化は観察されませんでした。REL-1017は、ゲンタマイシンの存在下または非存在下でのすべてのNMDAR細胞株にL-グルタミン酸を添加することにより誘導される[Ca2+]を減少させました。結論として、REL-1017は、L-グルタミン酸単独によって誘導され、QAとゲンタマイシンによって増加した場合に[Ca2+]を減少させました。REL-1017は、内因性および外因性の分子によって過活性化されたNMDARを介して過剰なカルシウム侵入から細胞を保護する可能性があります。

REL-1017 (esmethadone) is a novel N-methyl-D-aspartate receptor (NMDAR) antagonist and promising rapid antidepressant candidate. Using fluorometric imaging plate reader (FLIPR) assays, we studied the effects of quinolinic acid (QA) and gentamicin, with or without L-glutamate and REL-1017, on intracellular calcium ([Ca2+]in) in recombinant cell lines expressing human GluN1-GluN2A, GluN1-GluN2B, GluN1-GluN2C, and GluN1-GluN2D NMDAR subtypes. There were no effects of QA on [Ca2+]in in cells expressing GluN1-GluN2C subtypes. QA acted as a low-potency, subtype-selective, NMDAR partial agonist in GluN1-GluN2A, GluN1-GluN2B, and GluN1-GluN2D subtypes. REL-1017 reduced [Ca2+]in induced by QA. In cells expressing the GluN1-GluN2D subtype, QA acted as an agonist in the presence of 0.04 μM L-glutamate and as an antagonist in the presence of 0.2 μM L-glutamate. REL-1017 reduced [Ca2+]in induced by L-glutamate alone and with QA in all cell lines. In the absence of L-glutamate, gentamicin had no effect. Gentamicin was a positive modulator for GluN1-GluN2B subtypes at 10 μM L-glutamate, for GluN1-GluN2A at 0.2 μM L-glutamate, and for GluN1-GluN2A, GluN1-GluN2B, and GluN1-GluN2D at 0.04 μM L-glutamate. No significant changes were observed with GluN1-GluN2C NMDARs. REL-1017 reduced [Ca2+]in induced by the addition of L-glutamate in all NMDAR cell lines in the presence or absence of gentamicin. In conclusion, REL-1017 reduced [Ca2+]in induced by L-glutamate alone and when increased by QA and gentamicin. REL-1017 may protect cells from excessive calcium entry via NMDARs hyperactivated by endogenous and exogenous molecules.