VIPおよびPACAP受容体シグナル伝達の標的：受容体のPACAPサブファミリーの薬物の設計に関する新しい洞察

下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド（PACAP）および血管作用性腸ペプチド（VIP）は、クラスB1 Gタンパク質結合受容体（GPCR）：VIP受容体1（VPAC1R）のPACAPサブファミリーを活性化することにより、生理学的および病理学的プロセスの多様な配列に関与する神経ペプチドです。）、VIP受容体2（VPAC2R）、およびPACAP I型受容体（PAC1R）。VIPとPACAPは、70％近くのアミノ酸配列同一性を共有し、受容体PAC1R、VPAC1R、およびVPAC2Rは、受容体の膜貫通領域で60％の相同性を共有しています。PACAPは3つの受容体すべてに高い親和性で結合しますが、VIPはVPAC1RおよびVPAC2Rに高い親和性で結合し、PACAPと比較してPAC1Rに対して1000倍低い親和性を持っています。体内のVIPおよびPACAP受容体の幅広い分布により、これらの受容体を標的とする薬物の潜在的な治療用途、および予想される望ましくない副作用は多数です。これらの受容体を標的とする選択的治療を設計すると、構造的な類似性があるため、依然として困難です。このレビューでは、受容体のPACAPサブファミリーの選択性とシグナル伝達に関与する分子メカニズムに関する最近の発見、および治療標的に関する将来の考慮事項について説明します。

Pituitary Adenylate Cyclase-Activating Peptide (PACAP) and Vasoactive Intestinal Peptide (VIP) are neuropeptides involved in a diverse array of physiological and pathological processes through activating the PACAP subfamily of class B1 G protein-coupled receptors (GPCRs): VIP receptor 1 (VPAC1R), VIP receptor 2 (VPAC2R), and PACAP type I receptor (PAC1R). VIP and PACAP share nearly 70% amino acid sequence identity, while their receptors PAC1R, VPAC1R, and VPAC2R share 60% homology in the transmembrane regions of the receptor. PACAP binds with high affinity to all three receptors, while VIP binds with high affinity to VPAC1R and VPAC2R, and has a thousand-fold lower affinity for PAC1R compared to PACAP. Due to the wide distribution of VIP and PACAP receptors in the body, potential therapeutic applications of drugs targeting these receptors, as well as expected undesired side effects, are numerous. Designing selective therapeutics targeting these receptors remains challenging due to their structural similarities. This review discusses recent discoveries on the molecular mechanisms involved in the selectivity and signaling of the PACAP subfamily of receptors, and future considerations for therapeutic targeting.