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目的/仮説：メトホルミンの使用は、観察研究における糖尿病患者の認知症の発生率の低下と関連しています。ただし、一般集団の2つの間の因果関係は不明です。この研究では、メンデルのランダム化（MR）を使用して、アルツハイマー病に対するメトホルミン標的の因果効果と、2つを結びつける脳の潜在的な因果メカニズムを調査しています。 方法：メトホルミン薬物標的の効果の遺伝的プロキシは、HBA1Cレベル（n = 344,182）および対応する遺伝子の発現レベル（n≤31,684）に関連する対応する標的の遺伝子の変異体として特定されました。認知結果は、アルツハイマー病またはアルツハイマー病による病気の71,880を含む527,138人の中年ヨーロッパ人を含むゲノムワイドな関連研究に由来していました。氏は、アルツハイマー病での生涯メトホルミンの使用を表す推定と、一般集団の認知機能が生成されました。アルツハイマー病に対する脳皮質（n = 6601ドナー）における22のメトホルミン関連遺伝子の発現レベルの効果がさらに推定されました。 結果：HBA1Cの6.75 mmol/mol（1.09％）の減少に相当する遺伝的に促進されたメトホルミンの使用は、アルツハイマー病の4％低いオッズと関連していました（OR 0.96 [95％CI 0.95、0.98]、P = 1.06×10-4）非糖尿病の個人。1つのメトホルミン標的であるミトコンドリア複合体1（MCI）は、AMP活性化プロテインキナーゼとは無関係のアルツハイマー病（OR 0.88、P = 4.73×10-4）に堅牢な効果を示しました。脳皮質組織における発現のMRは、MCI関連遺伝子（NDUFA2）の発現の減少が、アルツハイマー病リスクの低下（OR 0.95、P = 4.64×10-4）および好ましい認知機能と関連することを示しました。 結論/解釈：メトホルミンの使用は、一般集団のアルツハイマー病のリスクの低下を引き起こす可能性があります。ミトコンドリア機能とNdufa2遺伝子は、認知症保護におけるもっともらしい作用メカニズムです。
目的/仮説：メトホルミンの使用は、観察研究における糖尿病患者の認知症の発生率の低下と関連しています。ただし、一般集団の2つの間の因果関係は不明です。この研究では、メンデルのランダム化（MR）を使用して、アルツハイマー病に対するメトホルミン標的の因果効果と、2つを結びつける脳の潜在的な因果メカニズムを調査しています。 方法：メトホルミン薬物標的の効果の遺伝的プロキシは、HBA1Cレベル（n = 344,182）および対応する遺伝子の発現レベル（n≤31,684）に関連する対応する標的の遺伝子の変異体として特定されました。認知結果は、アルツハイマー病またはアルツハイマー病による病気の71,880を含む527,138人の中年ヨーロッパ人を含むゲノムワイドな関連研究に由来していました。氏は、アルツハイマー病での生涯メトホルミンの使用を表す推定と、一般集団の認知機能が生成されました。アルツハイマー病に対する脳皮質（n = 6601ドナー）における22のメトホルミン関連遺伝子の発現レベルの効果がさらに推定されました。 結果：HBA1Cの6.75 mmol/mol（1.09％）の減少に相当する遺伝的に促進されたメトホルミンの使用は、アルツハイマー病の4％低いオッズと関連していました（OR 0.96 [95％CI 0.95、0.98]、P = 1.06×10-4）非糖尿病の個人。1つのメトホルミン標的であるミトコンドリア複合体1（MCI）は、AMP活性化プロテインキナーゼとは無関係のアルツハイマー病（OR 0.88、P = 4.73×10-4）に堅牢な効果を示しました。脳皮質組織における発現のMRは、MCI関連遺伝子（NDUFA2）の発現の減少が、アルツハイマー病リスクの低下（OR 0.95、P = 4.64×10-4）および好ましい認知機能と関連することを示しました。 結論/解釈：メトホルミンの使用は、一般集団のアルツハイマー病のリスクの低下を引き起こす可能性があります。ミトコンドリア機能とNdufa2遺伝子は、認知症保護におけるもっともらしい作用メカニズムです。
AIMS/HYPOTHESIS: Metformin use has been associated with reduced incidence of dementia in diabetic individuals in observational studies. However, the causality between the two in the general population is unclear. This study uses Mendelian randomisation (MR) to investigate the causal effect of metformin targets on Alzheimer's disease and potential causal mechanisms in the brain linking the two. METHODS: Genetic proxies for the effects of metformin drug targets were identified as variants in the gene for the corresponding target that associated with HbA1c level (N=344,182) and expression level of the corresponding gene (N≤31,684). The cognitive outcomes were derived from genome-wide association studies comprising 527,138 middle-aged Europeans, including 71,880 with Alzheimer's disease or Alzheimer's disease-by-proxy. MR estimates representing lifelong metformin use on Alzheimer's disease and cognitive function in the general population were generated. Effect of expression level of 22 metformin-related genes in brain cortex (N=6601 donors) on Alzheimer's disease was further estimated. RESULTS: Genetically proxied metformin use, equivalent to a 6.75 mmol/mol (1.09%) reduction on HbA1c, was associated with 4% lower odds of Alzheimer's disease (OR 0.96 [95% CI 0.95, 0.98], p=1.06×10-4) in non-diabetic individuals. One metformin target, mitochondrial complex 1 (MCI), showed a robust effect on Alzheimer's disease (OR 0.88, p=4.73×10-4) that was independent of AMP-activated protein kinase. MR of expression in brain cortex tissue showed that decreased MCI-related gene (NDUFA2) expression was associated with lower Alzheimer's disease risk (OR 0.95, p=4.64×10-4) and favourable cognitive function. CONCLUSIONS/INTERPRETATION: Metformin use may cause reduced Alzheimer's disease risk in the general population. Mitochondrial function and the NDUFA2 gene are plausible mechanisms of action in dementia protection.
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