プリドピジンはシナプス形成を促進し、アルツハイマー病アプリ/PS1マウスモデルの空間記憶障害を減らします

Sigma-1受容体アゴニストは最近、抗波状、神経保護、および神経受入特性のために大きな関心を集めています。プレ-084やプリドピジン（ACR16）などの化合物は、アルツハイマー病を含む神経変性疾患に関連する認知機能低下に対する潜在的な治療法として研究されています。ここでは、ラットの原発性神経細胞培養を使用してin vitro実験を行い、ACR16とPre-084の能力を評価して、新しいシナプスと棘形成を誘導し、関連する遺伝子とタンパク質の発現を分析しました。さらに、酸化ストレスと興奮毒性によって媒介される神経死に対する神経保護特性を調べました。ACR16とPre-084の両方は、新しいシナプスと樹状突起の形成を促進することに加えて、NMDAおよびH2O2関連毒性に対する濃度依存性神経保護効果を示しました。ただし、ACR16のみが新しいシナプス確立に関与する樹状突起棘を生成し、MAPK/ERKおよびPI3K/AKTシグナル伝達カスケードのより拡張された活性化を維持しました。その結果、ACR16もin vivoで評価され、Morris Water Mazeを実行する前に、APP/PS1マウスで1.5 mg/kg/日の用量を腹腔内に投与しました。ACR16は、PI3K/AKT経路の活性化を介してAPP/PS1トランスジェニックマウスで観察された空間学習と記憶障害を減少させました。これらのデータは、酸化ストレスと興奮毒性に対する神経保護特性、およびAKTとERKを含むメカニズムを介した新しいシナプスと棘の促進により、アルツハイマー病に関連するシナプス損失と記憶障害を防ぐための薬理学的ツールとしてACR16を指摘していますシグナル伝達経路。

Sigma-1 receptor agonists have recently gained a great deal of interest due to their anti-amnesic, neuroprotective, and neurorestorative properties. Compounds such as PRE-084 or pridopidine (ACR16) are being studied as a potential treatment against cognitive decline associated with neurodegenerative disease, also to include Alzheimer's disease. Here, we performed in vitro experiments using primary neuronal cell cultures from rats to evaluate the abilities of ACR16 and PRE-084 to induce new synapses and spines formation, analyzing the expression of the possible genes and proteins involved. We additionally examined their neuroprotective properties against neuronal death mediated by oxidative stress and excitotoxicity. Both ACR16 and PRE-084 exhibited a concentration-dependent neuroprotective effect against NMDA- and H2O2-related toxicity, in addition to promoting the formation of new synapses and dendritic spines. However, only ACR16 generated dendritic spines involved in new synapse establishment, maintaining a more expanded activation of MAPK/ERK and PI3K/Akt signaling cascades. Consequently, ACR16 was also evaluated in vivo, and a dose of 1.5 mg/kg/day was administered intraperitoneally in APP/PS1 mice before performing the Morris water maze. ACR16 diminished the spatial learning and memory deficits observed in APP/PS1 transgenic mice via PI3K/Akt pathway activation. These data point to ACR16 as a pharmacological tool to prevent synapse loss and memory deficits associated with Alzheimer's disease, due to its neuroprotective properties against oxidative stress and excitotoxicity, as well as the promotion of new synapses and spines through a mechanism that involves AKT and ERK signaling pathways.