ヒトゲノムの障害を超えた剤の感度マップ

まれなコピー番号バリアント（RCNV）には、世界的な人口で頻繁に発生する削除と重複が含まれ、疾患のかなりのリスクをもたらす可能性があります。この研究では、ヒトゲノム全体でハプロインスクトリン（すなわち、欠失不耐性）と三節感想（すなわち、重複不耐性）の特性を定量化することを目指しました。54の障害にわたって投与量感度のゲノム全体のカタログを構築するために、100万人近くの個人からRCNVを調和させ、メタ分析しました。これらのセグメントは通常、遺伝子密度が高く、しばしば統計的な微細マッピングを使用して優先順位を付けることができました。最後に、すべての常染色体遺伝子の投与量感度（Phaplo＆Ptriplo）の確率を予測するためのアンサンブルマシンラーニングモデルを設計しました。この投与量感度リソースは、人間の疾患研究と臨床遺伝学に幅広い有用性を提供します。

Rare copy-number variants (rCNVs) include deletions and duplications that occur infrequently in the global human population and can confer substantial risk for disease. In this study, we aimed to quantify the properties of haploinsufficiency (i.e., deletion intolerance) and triplosensitivity (i.e., duplication intolerance) throughout the human genome. We harmonized and meta-analyzed rCNVs from nearly one million individuals to construct a genome-wide catalog of dosage sensitivity across 54 disorders, which defined 163 dosage sensitive segments associated with at least one disorder. These segments were typically gene dense and often harbored dominant dosage sensitive driver genes, which we were able to prioritize using statistical fine-mapping. Finally, we designed an ensemble machine-learning model to predict probabilities of dosage sensitivity (pHaplo & pTriplo) for all autosomal genes, which identified 2,987 haploinsufficient and 1,559 triplosensitive genes, including 648 that were uniquely triplosensitive. This dosage sensitivity resource will provide broad utility for human disease research and clinical genetics.