ゲノム全体のCRISPRスクリーンは、末梢T細胞リンパ腫のNK細胞毒性に対する感受性を定義するCD48を特定します

成人T細胞白血病/リンパ腫（ATLL）は、予後不良の攻撃的な末梢T細胞新生物の1つです。蓄積された証拠は、適応免疫からの脱出がATLLの病因の特徴であることを示しています。しかし、ATLL細胞が自然キラー（NK）を介した免疫を回避するメカニズムはあまり理解されていません。ここでは、ATLL細胞におけるCD48発現が、ATLL細胞に対するNK細胞媒介細胞毒性の感度を決定することを示します。2つのATLL由来の細胞株を使用して、定期的に散在する短いパリンドローム反復（CRISPR）スクリーニングを使用して、YT1-NK細胞株を介した細胞毒性に対するノックアウト耐性を付与した最高の豊富な遺伝子の1つとしてCD48を発見した偏見のないゲノム全体のクラスターを実行しました。NK細胞エフェクター機能を回避するCD48ノックアウトATLL細胞の能力は、インターフェロン-γ（IFNγ）誘導と脱顆粒の減少を伴うヒトの原発性NK細胞を使用して確認されました。一次ATLL細胞が疾患の進行とともにCD48発現を減少させたことがわかりました。さらに、攻撃的な末梢T細胞リンパ腫（PTCLS）の中の他のサブグループも、通常のT細胞よりも低濃度のCD48を発現し、CD48はNK細胞監視の悪性T細胞回避における重要な分子であることを示唆しています。したがって、この研究は、CD48発現がNK細胞媒介免疫の悪性T細胞リンパ腫細胞調節にとって重要である可能性が高いことを示しており、NK細胞関連免疫療法の分子バイオマーカーとしてのCD48の将来の評価の理論的根拠を提供します。

Adult T-cell leukemia/lymphoma (ATLL) is one of the aggressive peripheral T-cell neoplasms with a poor prognosis. Accumulating evidence demonstrates that escape from adaptive immunity is a hallmark of ATLL pathogenesis. However, the mechanisms by which ATLL cells evade natural killer (NK)-cell-mediated immunity have been poorly understood. Here we show that CD48 expression in ATLL cells determines the sensitivity for NK-cell-mediated cytotoxicity against ATLL cells. We performed unbiased genome-wide clustered regularly interspaced short palindromic repeat (CRISPR) screening using 2 ATLL-derived cell lines and discovered CD48 as one of the best-enriched genes whose knockout conferred resistance to YT1-NK cell line-mediated cytotoxicity. The ability of CD48-knockout ATLL cells to evade NK-cell effector function was confirmed using human primary NK cells with reduced interferon-γ (IFNγ) induction and degranulation. We found that primary ATLL cells had reduced CD48 expression along with disease progression. Furthermore, other subgroups among aggressive peripheral T-cell lymphomas (PTCLs) also expressed lower concentrations of CD48 than normal T cells, suggesting that CD48 is a key molecule in malignant T-cell evasion of NK-cell surveillance. Thus, this study demonstrates that CD48 expression is likely critical for malignant T-cell lymphoma cell regulation of NK-cell-mediated immunity and provides a rationale for future evaluation of CD48 as a molecular biomarker in NK-cell-associated immunotherapies.