R/R CllのvenetoClaxにイブルチニブを連続的に添加した最小限の残留疾患駆動型治療強化

検出不能な測定可能な残留疾患（UMRD）は、BCL2阻害剤ベネトクラックス単独で慢性リンパ球性白血病（CLL）患者で達成できます。この第2相、多施設MRD駆動型研究は、ヴェネトクラックス単剤療法を受けている再発/耐衝撃性CLLの患者またはイブルチニブの添加後にUMRD4（<10-4）に到達したときに治療を中止するように設計されました。この研究の主要なエンドポイントは、ベネトクラックス±イブルチニブを伴うUMRD4の割合でした。二次エンドポイントは、全体的な応答率、部分的な応答、完全な応答、無増悪生存期間、応答の持続時間、全生存期間、および静脈瘤±イルチニブの安全でした。サイクル12日1日のUMRD4患者は、ベネトクラックスを中止しました。MRD+患者はイブルチニブを添加し、両方の薬物を24日目28日/UMRD4/進行/毒性まで継続しました。サイクル24日28日後、MRD+患者はイブルチニブを継続しました。38人の患者（TP53異常を伴う29％、未定のIGHVで79％）がベネトクラックスを開始しました。ヴェネトクラックスの全体的な反応率は、38人の患者のうち36（95％）でした（20人の完全、16の部分反応）。サイクル1日1日のUMRD4を患った17人の患者（45％）は、静脈瘤を中止しました。19（55％）MRD+被験者がイブルチニブを追加しました。7か月の中央値（範囲、3〜10か月）の合計治療の後、19のうち16（84％）がUMRD4を達成し、両方の薬物を止めました。サイクル24日28の2人のMRD+患者は、進行/毒性までイブルチニブを継続しました。36.5ヶ月の追跡期間の中央値の後、無増悪生存期間の中央値に達しませんでした。10人の患者が進行しました（4人の再起動ベネトクラックス、3人が治療を必要とせず、2人がリヒター変換を発症し、1人が脱落しました）。32人の患者のうち7人（22％）は、3年間の追跡後、UMRD4のままです。好中球減少症は、最も頻繁なグレード3〜4の有害事象でした。研究では5年生のイベントは発生しませんでした。この連続したMRD誘導アプローチは、38人の患者のうち33人（87％）でUMRD4につながり、ベネトクラックス単剤療法またはイブルチニブと組み合わせて、分数でのみ治療の組み合わせを提供し、最終的には継続的な治療から恩恵を受ける少数の患者を特定しました。この試験は、www.clinicaltrials.govに＃nct04754035として登録されました。

Undetectable measurable residual disease (uMRD) is achievable in patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL) with the BCL2-inhibitor venetoclax alone or combined with the Bruton's tyrosine kinase inhibitor ibrutinib. This phase 2, multicenter, MRD-driven study was designed to discontinue treatment upon reaching uMRD4 (<10-4) in patients with relapsed/refractory CLL receiving venetoclax monotherapy or after the addition of ibrutinib. Primary end point of the study was proportion of uMRD4 with venetoclax ± ibrutinib. Secondary end points were overall response rate, partial response, complete response, progression-free survival, duration of response, overall survival, and safety of venetoclax ± ibrutinib. Patients with uMRD4 at Cycle 12 Day 1 discontinued venetoclax. MRD+ patients added ibrutinib and continued both drugs up to Cycle 24 Day 28/uMRD4/progression/toxicity. After Cycle 24 Day 28, MRD+ patients continued ibrutinib. Thirty-eight patients (29% with TP53 aberrations; 79% with unmutated IGHV) started venetoclax. Overall response rate with venetoclax was 36 (95%) of 38 patients (20 complete; 16 partial response). Seventeen patients (45%) with uMRD4 at Cycle 12 Day 1 discontinued venetoclax. Nineteen (55%) MRD+ subjects added ibrutinib. After a median of 7 months (range, 3-10 months) of combined treatment, 16 (84%) of 19 achieved uMRD4, thus stopping both drugs. Two MRD+ patients at Cycle 24 Day 28 continued ibrutinib until progression/toxicity. After a median follow-up of 36.5 months, median progression-free survival was not reached; 10 patients progressed (4 restarted venetoclax, 3 without treatment need, 2 developed Richter transformation, and 1 dropped out). Seven (22%) of 32 patients remain uMRD4 after 3 years of follow-up. Neutropenia was the most frequent grade 3 to 4 adverse event; no grade 5 events occurred on study. This sequential MRD-guided approach led to uMRD4 in 33 (87%) of 38 patients, with venetoclax monotherapy or combined with ibrutinib, delivering treatment combination only in a fraction, and ultimately identifying the few patients benefiting from continuous therapy. This trial was registered at www.clinicaltrials.gov as # NCT04754035.