細胞通信ネットワーク因子1刺激肝臓マクロファージエフェロサイトーシスは、肝臓の星細胞の活性化と肝臓線維症を駆動します

肝臓の炎症性損傷後、好中球は損傷した組織にすぐに浸透して微生物を防御し、修復プロセスを開始します。これらの好中球は短命であり、急速にアポトーシスを受けます。肝臓の星細胞（HSC）は、筋線維芽細胞様細胞に分化する主要な前駆細胞であり、修復を促進する大量の細胞外マトリックスを生成しますが、損傷が慢性になると線維症につながる可能性があります。マトリケルタンパク質細胞通信ネットワーク因子因子（CCN1）は、アポトーシス細胞のホスファチジルセリンと食細胞のインテグリンαVβ3を結合することにより、ブリッジング分子として作用し、それによってアポトーシス細胞のエフェロサイトーシスまたは食作用除去を引き起こします。ここでは、CCN1が四塩化炭素（CCL4）誘導肝障害のアポトーシス好中球の肝臓マクロファージエフェロサイトーシスを誘導し、活性化形質転換成長因子（TGF）-β1の産生につながることを示しています。それが線維症の発達を促進します。その結果、CCN1で単一のアミノ酸置換を発現するノックインマウスは、αVβ3を結合できない、またはエフェル細胞症を誘導することができないことを示しています。好中球クリアランス、活性化TGF-β1の産生、およびHSC透過促進の産生が損なわれ、結果として肝臓線維症が大幅に減少した後、肝臓線維症後の拡張後の拡張が大幅に減少します。CCL4。結論：これらの結果は、アポトーシス好中球の肝臓マクロファージクリアランスを刺激する際のCCN1の重要な役割を明らかにします。これは、HSCの分化を筋線維芽細胞に促進し、慢性肝障害における線維形成を根底に駆動するプロセスです。

Following inflammatory injury in the liver, neutrophils quickly infiltrate the injured tissue to defend against microbes and initiate the repair process; these neutrophils are short lived and rapidly undergo apoptosis. Hepatic stellate cells (HSCs) are the principal precursor cells that transdifferentiate into myofibroblast-like cells, which produce a large amount of extracellular matrix that promotes repair but can also lead to fibrosis if the injury becomes chronic. The matricellular protein cellular communication network factor 1 (CCN1) acts as a bridging molecule by binding phosphatidylserine in apoptotic cells and integrin αv β3 in phagocytes, thereby triggering efferocytosis or phagocytic clearance of the apoptotic cells. Here, we show that CCN1 induces liver macrophage efferocytosis of apoptotic neutrophils in carbon tetrachloride (CCl4 )-induced liver injury, leading to the production of activated transforming growth factor (TGF)-β1, which in turn induces HSC transdifferentiation into myofibroblast-like cells that promote fibrosis development. Consequently, knock-in mice expressing a single amino acid substitution in CCN1 rendering it unable to bind αv β3 or induce efferocytosis are impaired in neutrophil clearance, production of activated TGF-β1, and HSC transdifferentiation, resulting in greatly diminished liver fibrosis following exposure to CCl4 . Conclusion: These results reveal the crucial role of CCN1 in stimulating liver macrophage clearance of apoptotic neutrophils, a process that drives HSC transdifferentiation into myofibroblastic cells and underlies fibrogenesis in chronic liver injury.