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イミノヌスガーに基づく多価グルコシダーゼ阻害剤は阻害活性の強化を示していますが、in vivoでの低血糖効果を改善する効果的な方法はまだ幼児期であり、さらなる発展が必要です。この論文では、PBI-5DNJおよびPBI-6DNJで、それぞれ3つまたは4つのDNJ部分が湾の位置で共役していることが合成されました。PBI-6DNJは、より強いπ-πスタッキング相互作用を証明し、自己組織化すると、PBI-5DNJのサイズよりも小さいサイズを証明しました。PBI-6DNJは、MICEモデルのPBI-5DNJおよびin vivo goげ性効果のPBI-5DNJおよびin vivo低血糖効果のそれよりも、in vitroで優れたα-グルコシダーゼ（MICEから）阻害活性（KI = 0.14±0.007μM）をin vitroで示したことがわかった。PBI-6DNJは、それぞれ15分後の投与後、それぞれ2.0 mg/kgの投与後、40.40±3.33％および39.23±4.84％のPBGレベルの割合で良好な低血糖効果を有していました。DNJユニットあたりのPBGレベルの減少率を測定するという点で、PBI-6DNJはミグリトールよりも2.1倍の強化を示し、in vitroとin vivoの実験の一貫性を示しています。これにより、in vivo in vivoの低血糖の効力とin vitroグルコシダーゼ阻害アッセイとの関係への道が開かれ、低血糖の効力測定の信頼性が高く単純化された評価につながり、多価グルコシダーゼ阻害剤の設計の基本的な理解が開かれます。
イミノヌスガーに基づく多価グルコシダーゼ阻害剤は阻害活性の強化を示していますが、in vivoでの低血糖効果を改善する効果的な方法はまだ幼児期であり、さらなる発展が必要です。この論文では、PBI-5DNJおよびPBI-6DNJで、それぞれ3つまたは4つのDNJ部分が湾の位置で共役していることが合成されました。PBI-6DNJは、より強いπ-πスタッキング相互作用を証明し、自己組織化すると、PBI-5DNJのサイズよりも小さいサイズを証明しました。PBI-6DNJは、MICEモデルのPBI-5DNJおよびin vivo goげ性効果のPBI-5DNJおよびin vivo低血糖効果のそれよりも、in vitroで優れたα-グルコシダーゼ（MICEから）阻害活性（KI = 0.14±0.007μM）をin vitroで示したことがわかった。PBI-6DNJは、それぞれ15分後の投与後、それぞれ2.0 mg/kgの投与後、40.40±3.33％および39.23±4.84％のPBGレベルの割合で良好な低血糖効果を有していました。DNJユニットあたりのPBGレベルの減少率を測定するという点で、PBI-6DNJはミグリトールよりも2.1倍の強化を示し、in vitroとin vivoの実験の一貫性を示しています。これにより、in vivo in vivoの低血糖の効力とin vitroグルコシダーゼ阻害アッセイとの関係への道が開かれ、低血糖の効力測定の信頼性が高く単純化された評価につながり、多価グルコシダーゼ阻害剤の設計の基本的な理解が開かれます。
Although multivalent glucosidase inhibitors based on iminosugars have shown enhanced inhibition activity, an effective way to improve their hypoglycemic effect in vivo, is still in infancy and needs further development. In this paper, PBI-5DNJ and PBI-6DNJ, with three or four DNJ moieties respectively conjugated at the bay position were synthesized. PBI-6DNJ evidenced stronger π-π stacking interactions and, when self-assembled, a smaller size than that of PBI-5DNJ. It was found that PBI-6DNJ exhibited superior α-glucosidases (from mice) inhibition activity (Ki = 0.14 ± 0.007 μM) in vitro than that (Ki = 0.31 ± 0.01) of PBI-5DNJ and in vivo hypoglycemic effects in mice models. PBI-6DNJ possessed good hypoglycemic effects with the percentages of PBG levels of 40.40 ± 3.33% and 39.23 ± 4.84% at a dose of 2.0 mg/kg after 15 min and 30 min of administration, respectively. In terms of measuring percentage decrease of PBG level per DNJ unit, PBI-6DNJ displayed a 2.1-fold enhancement than miglitol, demonstrating a consistency between in vitro and in vivo experiments. This paves the way to the connection between in vivo hypoglycemic potency and in vitro glucosidase inhibition assay, leading to reliable and simplified assessment of hypoglycemic potency determination, and opening a basic understanding of the design of multivalent glucosidase inhibitors.
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