DOCK2は、重度のCovid-19の宿主遺伝学と生物学に関与しています

重度のCOVID-19の根底にある宿主の遺伝的要因を特定することは、新たな課題です1-5。ここでは、パンデミックの初期波の間に収集された日本人のコホートで、2,393症例のCovid-19のコビッド19の症例を含むゲノムワイド関連研究（GWAS）を実施しました。5Q35（RS60200309-A）の染色体5のバリアントを特定しました。これは、65歳未満の患者の重度のCOVID-19に関連していたCytokinesis 2遺伝子（DOCK2）の献身者に近いものです。このリスク対立遺伝子は東アジア人では一般的でしたが、ヨーロッパ人ではまれであり、非ヨーロッパ人集団におけるゲノム全体の関連研究の価値を強調しています。473バルクの末梢血サンプルのRNAシーケンス分析により、これらの若い患者のリスク対立遺伝子に関連するDOCK2の発現が減少しました。COVID-19の重度の症例を有する患者では、DOCK2発現が抑制されました。単一細胞RNAシーケンス分析（n = 61個の個人）は、非古典的単球におけるDOCK2発現に対するリスク対立遺伝子のCOVID-19特異的減少効果の細胞型特異的ダウンレギュレーションを特定しました。重度のCovid-19肺炎患者からの肺標本の免疫組織化学は、抑制されたDOCK2発現を示しました。さらに、CPYPPによるDOCK2機能の阻害は、減量、肺浮腫、ウイルス量の増加、マクロファージの動員の障害、I型インターフェロン応答の調節不全を特徴とするSARS-COV-2感染のシリアハムスターモデルで肺炎の重症度を増加させました。DOCK2は、SARS-COV-2感染および重度のCOVID-19の発生に対する宿主免疫応答に重要な役割を果たしており、潜在的なバイオマーカーおよび/または治療標的としてさらに調査できると結論付けています。

Identifying the host genetic factors underlying severe COVID-19 is an emerging challenge1-5. Here we conducted a genome-wide association study (GWAS) involving 2,393 cases of COVID-19 in a cohort of Japanese individuals collected during the initial waves of the pandemic, with 3,289 unaffected controls. We identified a variant on chromosome 5 at 5q35 (rs60200309-A), close to the dedicator of cytokinesis 2 gene (DOCK2), which was associated with severe COVID-19 in patients less than 65 years of age. This risk allele was prevalent in East Asian individuals but rare in Europeans, highlighting the value of genome-wide association studies in non-European populations. RNA-sequencing analysis of 473 bulk peripheral blood samples identified decreased expression of DOCK2 associated with the risk allele in these younger patients. DOCK2 expression was suppressed in patients with severe cases of COVID-19. Single-cell RNA-sequencing analysis (n = 61 individuals) identified cell-type-specific downregulation of DOCK2 and a COVID-19-specific decreasing effect of the risk allele on DOCK2 expression in non-classical monocytes. Immunohistochemistry of lung specimens from patients with severe COVID-19 pneumonia showed suppressed DOCK2 expression. Moreover, inhibition of DOCK2 function with CPYPP increased the severity of pneumonia in a Syrian hamster model of SARS-CoV-2 infection, characterized by weight loss, lung oedema, enhanced viral loads, impaired macrophage recruitment and dysregulated type I interferon responses. We conclude that DOCK2 has an important role in the host immune response to SARS-CoV-2 infection and the development of severe COVID-19, and could be further explored as a potential biomarker and/or therapeutic target.