ミクログリアの活性化と自発的なARIA-EおよびCSFレベルの抗Aβ自己抗体レベルとの関連

背景と目的：血管新生性浮腫または硫化（ARIA-E）を示唆するアミロイド関連のイメージング異常は、抗β-アミロイド（Aβ）単一抗体を伴うアルツハイマー症（AD）免疫療法を複雑化する最も一般的な有害事象です。ARIA-Eは、抗Aβ自己抗体のCSFレベルの増加に関連するまれな自己免疫性脳症である脳のアミロイド血管障害関連炎症（CAA-RI）で自発的に発生する可能性があります。ARIA-Eの病態生理学的メカニズムは完全に解明されていないが、ex vivo研究からの実験的証拠は、ガンテネルマブとアドカヌマブがミクログリアの活性化を有効にすることを示唆している。しかし、高CSF抗Aβ（AUTO）抗体レベルの患者における神経炎症とARIA-Eとの直接的な関連性の生体内証拠は決して実証されていません。 方法：ARIA-Eの（sub）急性提示およびコルチコステロイド療法後の抗Aβ自己抗体のレベルに関連するミクログリア活性化の空間分布と時間的変動は、自発的なvariantであるCAA-RI患者の縦方向の症例シリーズで評価されました。モノクローナル抗体によるAβ低下免疫療法で報告されたIatrogenic ARIA-Eの。検証済みのスコアリングシステムに従って、マルチモーダルおよびマルチパラメトリックMRIをCAAおよびARIA-Eの重症度定量に使用しました。抗Aβ自己抗体およびADバイオマーカーのCSFテスト。11C-PK11195活性化ミクログリアのPET。 結果：（サブ）急性提示では、慢性年齢に関連した白質変化のイメージング異常と比較して、ARIA-Eとのより大きな空間的共局在を有するミクログリア活性化の焦点ピークが見つかりました。ARIA-Eの重症度と関連するミクログリア活性化の大きさは、CAAのみを有する患者と比較して、ADおよび重度のCAA付随する疾患を有する患者では大きかった。提示時のCSF抗Aβ自己抗体は、すべての患者で高く、治療後のフォローアップで急性症状の臨床分解能、ARIA-Eの重症度の低下、およびミクログリアの活性化の減少と並行して著しく減少しました。 議論：我々の調査結果は、抗Aβ自己抗体のCSF濃度の増加患者におけるミクログリアの活性化とARIA-Eの大きさと重症度との関連性の関連性の最初のin vivo 11C-PK11195 PET証拠を提供することにより、ARIA-Eの現在の概念を拡張しています。併存ADとCAA病。我々の結果は、実際の臨床診療と臨床試験における将来の治療と管理の決定を導くのに役立つ有望な診断、予後、および治療反応バイオマーカーとしての抗Aβ自己抗体のCSFテストを強調しています。

BACKGROUND AND OBJECTIVES: Amyloid-related imaging abnormalities suggestive of vasogenic edema or sulcal effusion (ARIA-E) are the most common adverse events complicating Alzheimer disease (AD) immunotherapy with anti-β-amyloid (Aβ) monoclonal antibodies. ARIA-E can also occur spontaneously in cerebral amyloid angiopathy-related inflammation (CAA-ri), a rare autoimmune encephalopathy associated with increased CSF levels of anti-Aβ autoantibodies. Although the pathophysiologic mechanisms of ARIA-E remain to be fully elucidated, experimental evidence from ex vivo studies suggests that gantenerumab and aducanumab enable microglial activation. However, the in vivo evidence for a direct association between neuroinflammation and ARIA-E in patients with high CSF anti-Aβ (auto)antibody levels has never been demonstrated. METHODS: The spatial distribution and temporal variations of microglial activation associated with levels of anti-Aβ autoantibodies at (sub)acute presentation of ARIA-E and after corticosteroid therapy were evaluated in a longitudinal case series of patients with CAA-ri, the spontaneous variant of the iatrogenic ARIA-E reported in Aβ-lowering immunotherapy with monoclonal antibodies. Multimodal and multiparametric MRI was used for CAA and ARIA-E severity quantification, according to validated scoring system; CSF testing for anti-Aβ autoantibodies and AD biomarkers; 11C-PK11195 PET for activated microglia. RESULTS: At (sub)acute presentation, we found focal peaks of microglial activation having a greater spatial colocalization with ARIA-E compared with chronic age-related white matter change imaging abnormalities. The severity of ARIA-E and the magnitude of the associated microglial activation were greater in patients having AD and severe CAA concomitant disease compared with patients having CAA only. CSF anti-Aβ autoantibodies at presentation were high in all patients and markedly decreased at posttreatment follow-up, in parallel with clinical resolution of acute symptoms, reduced ARIA-E severity, and reduced microglial activation. DISCUSSION: Our findings extend the current notion of ARIA-E by providing the first in vivo 11C-PK11195 PET evidence for an association between microglial activation and the magnitude and severity of ARIA-E in patients with increased CSF concentration of anti-Aβ autoantibodies and comorbid AD and CAA disease. Our results highlight CSF testing for anti-Aβ autoantibodies as a promising diagnostic, prognostic, and therapy response biomarker to help guide future treatment and management decisions in real clinical practice and clinical trials.