GW4869によるエキソソーム生成の封鎖は、前立腺癌におけるM2マクロファージの教育を阻害します

背景：腫瘍関連のマクロファージは、腫瘍の発生に影響を与える主要な貢献者であると考えられています。最近、多くの研究により、腫瘍細胞はかなりの量のエキソソームを提供することにより微小環境を教育できることが示されていますが、PCA細胞からのエキソソームがマクロファージ偏光で働くメカニズムは不明瞭なままです。したがって、エキソソーム生合成の阻害剤であるGW4869によるエキソソーム生成の遮断が、マクロファージがM2細胞に分化するのを妨げるかどうかを判断しようとしました。 結果：この研究では、最初にMagcapture™エキソソーム分離キットPSを使用してエキソソームを含まない血清で培養したPCA細胞の上清媒体からエキソソームを取得し、次にマクロファージへの影響を調査しました。私たちのデータは、前立腺癌細胞によって放出されたエキソソームがマクロファージを誘導してM2細胞に分化できることを確認しました。機械的に言えば、エキソソームはAKTおよびSTAT3シグナル伝達経路を活性化することにより、マクロファージに影響を及ぼします。重要なことに、GW4869での治療は、PCA細胞からのエキソソームの放出を大幅に阻害し、マクロファージのM2分化とその腫瘍促進活性をさらに損なうことです。また、GW4869がM2マクロファージの教育を阻害し、in vivoでの前立腺癌の進行を阻害できることも実証しました。 結論：簡単に言えば、我々の発見は、GW4869がPCAエキソソーム誘発M2分化と前立腺癌の進行を妨げたことを示し、GW4869が腫瘍エクソソーム分泌の阻害剤としての前立腺癌転移の治療に重要な役割を果たすことができることを示唆した。

BACKGROUND: Tumor-associated macrophages are considered to be a major contributor affecting the development of tumors. Recently, numerous studies have shown that tumor cells were able to educate their microenvironment by delivering a significant amount of exosomes, however, the mechanism that exosomes from PCa cells work in macrophage polarization remains obscure. Therefore, we sought to determine whether blockade of exosome generation by GW4869, an inhibitor of exosome biogenesis, would impede macrophages from differentiating into M2 cells. RESULTS: In this study, we first obtained exosomes from the supernatant media of PCa cells cultured with exosome-free serum using the Magcapture™ Exosome Isolation Kit PS, and then investigated their effects on macrophages. Our data confirmed that exosomes released by prostate cancer cells can induce macrophages to differentiate into M2 cells. Mechanistically speaking, exosomes exert their effects on macrophages through activating the AKT and STAT3 signaling pathways. Importantly, treatment with GW4869 significantly inhibited the release of exosomes from PCa cells, and further impaired M2 differentiation of macrophages and their pro-tumor activity. We also demonstrated that GW4869 was able to inhibit the education of M2 macrophages, and then inhibit the progression of prostate cancer in vivo. CONCLUSIONS: In brief, our findings indicated that GW4869 impeded the PCa exosome-induced M2 differentiation of macrophages and the progression of prostate cancer, suggesting that GW4869 could play an important role in the treatment of prostate cancer metastasis as an inhibitor of tumor exosome secretion.