散発性アルツハイマー病患者におけるpsen1ではなく、psen2の異常なスプライシング

アルツハイマー病は、認知症と早期死を特徴とする最も一般的な神経変性疾患です。初期発症の家族性アルツハイマー病は、プレセニリン1（PSEN1）およびプレセニリン2（PSEN2）の病原性変異体によって一部引き起こされ、これら2つの遺伝子の代替スプライシングは、家族性および胞子様アルツハイマー病の両方に関与しています。ここでは、散発性アルツハイマー病、家族アルツハイマー病（PSEN1およびPSEN2バリエーションを運ぶ）、およびコントロールを有する個人の前頭前野で、数千の完全なPSEN1およびPSEN2転写産物を特徴付けるために、標的アイソフォームシーケンスを活用しました。我々の結果は、散発性アルツハイマー病に特異的なPSEN2の代替スプライシングパターンを明らかにしています。これには、PSEN2のイントロン9に存在するヒト特異的な不可解なエクソンと、散発性アルツハイマー病サンプルで有意に上昇するエクソン6の前の77 bpイントロン保持生成物が含まれます。標準的なフルレングスPSEN2転写産物と家族性アルツハイマー病サンプルおよびコントロールの大幅に低い割合に沿って。両方の代替のスプライス産物は、早期に切り捨てられたpsen2タンパク質を生成すると予測され、独立した小脳RNAシーケンスデータセットで裏付けられました。さらに、PSENバリアントキャリアのデータは、PSEN1およびPSEN2バリアントがアルツハイマー病の発症に寄与するために完全な長さであるがバリアントタンパク質を生成する必要があるという仮説と一致していますが、病原性対立遺伝子を運ぶ完全な長さの転写産物ははるかに少なくなりました。PSEN2バリアントキャリアの野生型対立遺伝子と対対対立遺伝子。最後に、PSEN2の拡張された3 '非翻訳領域に存在するALU要素で頻繁なRNA編集を特定します。全体として、この研究は、アルツハイマー病におけるPSEN1およびPSEN2のバリアントの理解を拡大し、Psen2の転写産物の違いが散発性アルツハイマー病に役割を果たす可能性があることを示しており、アルツハイマー病の病態の新しいメカニズムを示唆しています。

Alzheimer's disease is the most common neurodegenerative disease, characterized by dementia and premature death. Early-onset familial Alzheimer's disease is caused in part by pathogenic variants in presenilin 1 (PSEN1) and presenilin 2 (PSEN2), and alternative splicing of these two genes has been implicated in both familial and sporadic Alzheimer's disease. Here, we leveraged targeted isoform-sequencing to characterize thousands of complete PSEN1 and PSEN2 transcripts in the prefrontal cortex of individuals with sporadic Alzheimer's disease, familial Alzheimer's disease (carrying PSEN1 and PSEN2 variants), and controls. Our results reveal alternative splicing patterns of PSEN2 specific to sporadic Alzheimer's disease, including a human-specific cryptic exon present in intron 9 of PSEN2 as well as a 77 bp intron retention product before exon 6 that are both significantly elevated in sporadic Alzheimer's disease samples, alongside a significantly lower percentage of canonical full-length PSEN2 transcripts versus familial Alzheimer's disease samples and controls. Both alternatively spliced products are predicted to generate a prematurely truncated PSEN2 protein and were corroborated in an independent cerebellum RNA-sequencing dataset. In addition, our data in PSEN variant carriers is consistent with the hypothesis that PSEN1 and PSEN2 variants need to produce full-length but variant proteins to contribute to the onset of Alzheimer's disease, although intriguingly there were far fewer full-length transcripts carrying pathogenic alleles versus wild-type alleles in PSEN2 variant carriers. Finally, we identify frequent RNA editing at Alu elements present in an extended 3' untranslated region in PSEN2. Overall, this work expands the understanding of PSEN1 and PSEN2 variants in Alzheimer's disease, shows that transcript differences in PSEN2 may play a role in sporadic Alzheimer's disease, and suggests novel mechanisms of Alzheimer's disease pathogenesis.