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ペンタミジン（PTM）は、抗がん剤として再配置される可能性があるために最近提案された寄生虫感染の治療のために承認された芳香族ジアミジンです。この目的のために、その治療効果を改善し、共有結合誘導体化とナノキャリアとの関連の両方を介して関連する副作用を減らす努力がなされてきました。PTMを生体適合性ナノ粒子に効率的にカプセル化し、癌細胞に対する選択性を高めるために、スクアレン（SQ）誘導体（1,1 '、2-トリスノルスカレノ酸、SQ-COOH）を選択してPTM搭載ナノカリアを調製しました。実際、SQとその誘導体は水性媒体のナノ粒子に自己組織化します。さらに、SQ-ビオコンジュゲートは、低密度リポタンパク質（LDL）と強く相互作用し、LDL受容体（LDLR）を過剰発現する細胞の優先的な蓄積を支持します。ここでは、負に帯電したSQ-COOHと積極的に帯電したPTMフリーベース（PTM-B）の間のイオンペアリングによるナノキャリアの調製を報告します。ナノ粒子は、SQ-COOH/PTM-B 3：1モル比の平均サイズ<200 nmおよびゼータ電位<-20 mV）を特徴づけ、SQ-COOH/PTM-B相互作用の分子モデリング研究により、ナノキャリアの安定性が確認されました。最後に、LDLR過剰発現がん細胞を間接的に標的にする能力は、in vitro細胞生存可能性アッセイによって評価され、LDLRサイレンシング、血清視覚、シンバスタチン治療によって確認されました。
ペンタミジン（PTM）は、抗がん剤として再配置される可能性があるために最近提案された寄生虫感染の治療のために承認された芳香族ジアミジンです。この目的のために、その治療効果を改善し、共有結合誘導体化とナノキャリアとの関連の両方を介して関連する副作用を減らす努力がなされてきました。PTMを生体適合性ナノ粒子に効率的にカプセル化し、癌細胞に対する選択性を高めるために、スクアレン（SQ）誘導体（1,1 '、2-トリスノルスカレノ酸、SQ-COOH）を選択してPTM搭載ナノカリアを調製しました。実際、SQとその誘導体は水性媒体のナノ粒子に自己組織化します。さらに、SQ-ビオコンジュゲートは、低密度リポタンパク質（LDL）と強く相互作用し、LDL受容体（LDLR）を過剰発現する細胞の優先的な蓄積を支持します。ここでは、負に帯電したSQ-COOHと積極的に帯電したPTMフリーベース（PTM-B）の間のイオンペアリングによるナノキャリアの調製を報告します。ナノ粒子は、SQ-COOH/PTM-B 3：1モル比の平均サイズ<200 nmおよびゼータ電位<-20 mV）を特徴づけ、SQ-COOH/PTM-B相互作用の分子モデリング研究により、ナノキャリアの安定性が確認されました。最後に、LDLR過剰発現がん細胞を間接的に標的にする能力は、in vitro細胞生存可能性アッセイによって評価され、LDLRサイレンシング、血清視覚、シンバスタチン治療によって確認されました。
Pentamidine (PTM) is an aromatic diamidine approved for the treatment of parasitic infections that has been recently proposed for possible repositioning as an anticancer drug. To this aim, efforts have been made to improve its therapeutic efficacy and reduce associated adverse effects through both covalent derivatization and association with nanocarriers. To efficiently encapsulate PTM into biocompatible nanoparticles and to enhance its selectivity toward cancer cells, a squalene (SQ) derivative (1,1',2-tris-norsqualenoic acid, SQ-COOH) was selected to prepare PTM-loaded nanocarriers. Indeed, SQ and its derivatives self-assemble into nanoparticles in aqueous media. Furthermore, SQ-bioconjugates strongly interact with low-density lipoproteins (LDL), thus favoring preferential accumulation in cells overexpressing the LDL receptor (LDLR). We report here the preparation of nanocarriers by ion-pairing between the negatively charged SQ-COOH and the positively charged PTM free base (PTM-B), which allowed the covalent grafting of SQ to PTM to be avoided. The nanoparticles were characterized (mean size < 200 nm and zeta potential < -20 mV for SQ-COOH/PTM-B 3:1 molar ratio) and molecular modelling studies of the SQ-COOH/PTM-B interaction confirmed the nanocarrier stability. Finally, the ability to indirectly target LDLR-overexpressing cancer cells was evaluated by in vitro cell viability assays and confirmed by LDLR silencing, serum privation and simvastatin treatment.
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