癌治療におけるVEGF/VEGFRの分子メカニズムと将来の意味

既存の血管か​​らの新しい血管の発芽である血管新生は、開始、成長、および転移の広がりに必要な血管を補充するために固形腫瘍によって使用される6つの既知のメカニズムの1つです。腫瘍内の血管ネットワークは、栄養素、酸素、免疫細胞の輸送を促進し、抗血管新生因子によって調節されます。ほぼ40年前、VEGFは血管透過性と血管新生を促進する重要な因子として特定され、その後、VEGFファミリーリガンドとその受容体（VEGFR）の同定が続きました。それ以来、VEGF/VEGFR経路を標的とする12を超える薬物が、通常他の治療法と組み合わせて、約20個の固形腫瘍タイプについて承認されています。腫瘍を飢starするように最初に設計されたこれらの薬剤は、前臨床および臨床研究で腫瘍血管を一時的に「正常化」し、臨床では、これらの薬剤に応答して腫瘍の血液灌流または酸素化の増加は、結果の改善に関連しています。それにもかかわらず、生存の利点はほとんどの腫瘍タイプで控えめであり、現在、どの患者が治療から利益を得る可能性が最も高いかを特定するための日常的な臨床使用にはバイオマーカーはありません。しかし、これらの薬剤が免疫抑制腫瘍微小環境を免疫刺激環境に再プログラムする能力は、関心を再燃させ、過去3年間の多くの固形腫瘍の免疫チェックポイント遮断薬と免疫チェックポイント遮断薬とのVEGF/VEGFR経路阻害剤の7つの異なる組み合わせのFDA承認をもたらしました。。このレビューでは、VEGF/VEGFRのブロックに対する反応と抵抗のメカニズム、およびより効果的な治療アプローチを開発するための潜在的な戦略についての理解について説明します。

Angiogenesis, the sprouting of new blood vessels from existing vessels, is one of six known mechanisms employed by solid tumors to recruit blood vessels necessary for their initiation, growth, and metastatic spread. The vascular network within the tumor facilitates the transport of nutrients, oxygen, and immune cells and is regulated by pro- and anti-angiogenic factors. Nearly four decades ago, VEGF was identified as a critical factor promoting vascular permeability and angiogenesis, followed by identification of VEGF family ligands and their receptors (VEGFR). Since then, over a dozen drugs targeting the VEGF/VEGFR pathway have been approved for approximately 20 solid tumor types, usually in combination with other therapies. Initially designed to starve tumors, these agents transiently "normalize" tumor vessels in preclinical and clinical studies, and in the clinic, increased tumor blood perfusion or oxygenation in response to these agents is associated with improved outcomes. Nevertheless, the survival benefit has been modest in most tumor types, and there are currently no biomarkers in routine clinical use for identifying which patients are most likely to benefit from treatment. However, the ability of these agents to reprogram the immunosuppressive tumor microenvironment into an immunostimulatory milieu has rekindled interest and has led to the FDA approval of seven different combinations of VEGF/VEGFR pathway inhibitors with immune checkpoint blockers for many solid tumors in the past 3 years. In this review, we discuss our understanding of the mechanisms of response and resistance to blocking VEGF/VEGFR, and potential strategies to develop more effective therapeutic approaches.