同種造血幹細胞移植後の疾患再発治療のためのペンブロリズマブ

失敗した移植片対腫瘍（GVT）効果は、同種造血細胞移植（AlloHCT）後の再発の一般的なメカニズムです。PD-1/PD-L1軸を標的とするとGVT効果が回復する可能性がありますが、PD-1遮断はマウスモデルの移植片対宿主疾患（GVHD）を悪化させ、抗PD-1療法で治療された患者では重度のGVHDが発生する可能性があります。allohct。したがって、AlloHCT後に再発する患者におけるペンブロリズマブの安全性と有効性を評価するための前向き研究を開発しました。適格な患者は、最大2年間ペンブロリズマブ（3週間ごとに200 mg）を受けました。12人の患者が登録されました（急性骨髄性白血病の患者8人、骨髄異形成症候群の1人、古典的なホジキンリンパ腫の患者1人、びまん性大型B細胞リンパ腫[DLBCL]の2人の患者）。すべての参加者は、in vivo T細胞の枯渇を伴う低強度の検体療法を受けました。Allohctから登録までの時間の中央値は587日でした（範囲、101-4211）。3人の参加者（25％）は、グレード3〜4の免疫関連有害事象（IRAE）（肺炎、2人の患者、甲状腺機能亢進症、1人の患者）を経験し、すべて1〜2サイクル後に発生し、ペンブロリズマブの中断とコルチコスステロイド治療の後に解決しました。あらゆるグレードのイランは、5人の患者（42％）で発生しました。治療に発生するGVHDは観察されませんでした。全体および完全な応答（CR）率は22％（2/9）でした。CRSを達成した両方の患者は、前処理生検でPD-L1遺伝子増幅リンパ腫と拡散PD-L1発現を有していました。DLBCLの患者の再発時に後天性EZH2変異が特定されました。DLBCLは、ペンブロリズマブに対して初期CRを達成しました。これは、悪性B細胞でのダウンレギュレギュレートされたHLA発現に関連しており、PD-1-ブロックド療法後の潜在的な免疫脱出メカニズムとしてEZH2変異を暗示しています。結論として、AlloHCTの後、ペンブロリズマブによる治療は実行可能であり、再発リンパ系悪性腫瘍の客観的な反応と関連していますが、重度のイランを誘発する可能性があり、警戒監視が必要です。この試験は、www.clinicaltrials.govに＃nct02981914として登録されました。

A failed graft-versus-tumor (GVT) effect is a common mechanism of relapse after allogeneic hematopoietic cell transplantation (alloHCT). Although targeting the PD-1/PD-L1 axis may restore GVT effects, PD-1 blockade exacerbates graft-versus-host disease (GVHD) in murine models, and severe GVHD can occur in patients treated with anti-PD-1 therapy after alloHCT. Therefore, we developed a prospective study to assess the safety and efficacy of pembrolizumab in patients relapsing after alloHCT. Eligible patients received pembrolizumab (200 mg every 3 weeks) for up to 2 years. Twelve patients were enrolled (8 patients with acute myeloid leukemia, 1 patient with myelodysplastic syndrome, 1 patient with classical Hodgkin lymphoma, and 2 patients with diffuse large B-cell lymphoma [DLBCL]). All participants received reduced-intensity preparative regimens with in vivo T-cell depletion. The median time from alloHCT to enrollment was 587 days (range, 101-4211). Three participants (25%) experienced grade 3 to 4 immune-related adverse events (irAE) (pneumonitis, 2 patients; hyperthyroidism, 1 patient), all occurring after 1 to 2 cycles, and resolving after pembrolizumab discontinuation and corticosteroid treatment. irAEs of any grade occurred in 5 patients (42%). No treatment-emergent GVHD was observed. Overall and complete response (CR) rates were 22% (2/9). Both patients achieving CRs had PD-L1 gene-amplified lymphomas and diffuse PD-L1 expression on pretreatment biopsies. An acquired EZH2 mutation was identified at relapse in a patient with DLBCL who achieved an initial CR to pembrolizumab, which was associated with downregulated HLA expression on malignant B cells, implicating EZH2 mutations as a potential immune escape mechanism after PD-1-blockade therapy. In conclusion, after alloHCT, treatment with pembrolizumab is feasible and associated with objective responses in relapsed lymphoid malignancies but can induce severe irAEs, requiring vigilant monitoring. This trial was registered at www.clinicaltrials.gov as #NCT02981914.