SARS-COV-2感染後の神経および精神医学的リスクの軌跡：1 284 437人の患者を含む2年間の遡及的コホート研究の分析

背景: 新型コロナウイルス感染症(COVID-19)は、その後の数週間および数か月における神経学的および精神医学的な後遺症のリスク増加と関連している。これらのリスクがどのくらいの期間続くのか、子供と成人に同様の影響を与えるのか、SARS-CoV-2の変異型のリスクプロファイルが異なるのかどうかは依然として不明である。方法：2年間の遡及コホート研究のこの分析では、病院、プライマリケア、および専門提供者（主に米国から、オーストラリア、英国、スペイン、ブルガリア、インド、マレーシア、台湾からも）から収集された約8,900万人の患者の医療記録から匿名化されたデータの国際ネットワークであるTriNetX電子医療記録ネットワークからデータを抽出しました。 2020年1月20日から2022年4月13日までの間に新型コロナウイルス感染症と診断された任意の年齢の患者コホートが特定され、他の呼吸器感染症患者の同時期のコホートと傾向スコアが(1:1)一致した。マッチングは、人口統計的要因、新型コロナウイルス感染症および重症新型コロナウイルス感染症の危険因子、ワクチン接種状況に基づいて行われました。分析は、年齢グループ（18歳未満[小児]、18～64歳[成人]、65歳以上[高齢者]）および診断日によって階層化されました。われわれは、SARS-CoV-2感染後の14件の神経学的および精神医学的診断のリスクを評価し、これらのリスクを対応する比較対象コホートと比較した。 2年間のリスク軌跡は時間変化するハザード比（HR）で表され、6か月の一定HR（小児ではまだ十分に特徴づけられていない追跡調査の初期段階でのリスクを表す）、各アウトカムのリスクホライズン（すなわち、HRが1に戻る時間）、および2つのコホートにおける発生率が等しくなるまでの時間を使用して要約された。また、各年齢グループの追跡調査中に神経学的または精神医学的な診断を受けて死亡した人の数も推定しました。最後に、アルファ (B.1.1.7)、デルタ (B.1.617.2)、およびオーミクロン (B.1.1.529) 変異体の出現の直前と直後に、新型コロナウイルス感染症 (COVID-19) と診断された患者の対応するコホートを比較しました。調査結果：研究期間中に新型コロナウイルス感染症と診断された記録のある患者1,487,712人を特定し、そのうち1,284,437人（小児185,748人、成人856,588人、高齢者242,101人；全体の平均年齢42.5歳[SD 21.9]）、741,806人[57.8%]が女性、542,192人[ 42.2%] は男性でした）は、別の呼吸器感染症を患う同数の患者と十分に一致しました。コホート全体における SARS-CoV-2 感染後の転帰のリスク軌跡は大きく異なりました。ほとんどの転帰では 6 か月後の HR が 1 より有意に大きくなりましたが (脳炎、ギラン・バレー症候群、神経、神経根、神経叢の障害、およびパーキンソニズムを除く)、リスクの範囲と発生率が等しくなるまでの時間は大きく異なりました。一般的な精神疾患のリスクは、1～2 か月後にベースラインに戻り（気分障害は 43 日、不安障害は 58 日）、その後、全体の発生率は対応する比較グループと同等になりました（気分障害は 457 日、不安障害は 417 日）。対照的に、認知欠陥（ブレインフォグとして知られる）、認知症、精神障害、てんかんまたは発作のリスクは、2年間の追跡期間終了時点でも依然として増加していました。新型コロナウイルス感染症（COVID-19）後のリスク軌跡は成人と比較して小児では異なっていた。SARS-CoV-2感染後6か月間、小児では気分障害（HR 1.02 [95% CI 0.94-1.10]）や不安障害（1.00 [0.94-1.06]）のリスクは増加していなかったが、認知障害、不眠症、頭蓋内出血、虚血性脳卒中、神経障害のリスクは増加していた。 、神経根および神経叢の障害、精神病性障害、およびてんかんまたは発作 (HR の範囲は 1・20 [1・09-1・33] から 2・16 [1・46-3・19])。大人とは異なり、子供の認知障害には有限のリスク期間 (75 日) と、同等の発生率になるまでの有限の時間 (491 日) がありました。どちらのコホートでも、神経学的または精神医学的な診断を受けた高齢者のかなりの割合がその後死亡しており、特に認知症、てんかん、発作と診断された人が死亡している。リスクプロファイルは、アルファ変異体の出現直前と直後では同様でした（各コホートのn=47,675）。デルタ変異体の出現の直後（直前と比較）（各コホート n=44,835）、虚血性脳卒中、てんかんまたは発作、認知障害、不眠症、不安障害のリスクの増加が観察され、死亡率の増加によってさらに悪化しました。オミクロン (各コホート n=39,845) では、変異型の出現直前よりも死亡率が低下しましたが、神経学的および精神医学的転帰のリスクは同等のままでした。解釈：新型コロナウイルス感染症と診断された個人を対象とした2年間の後向きコホート研究のこの分析では、気分障害や不安障害の発生率の増加は一時的なものであり、他の呼吸器感染症と比較してこれらの診断が全体的に過剰ではないことが示された。対照的に、精神病性障害、認知障害、認知症、てんかんまたは発作のリスク増加は全体を通して持続しました。軌跡の違いは、これらの結果の異なる病因を示唆しています。小児は成人や高齢者に比べて全体的な精神医学的リスクの傾向がより穏やかですが、一部の診断に対する高いリスクが持続することが懸念されています。デルタ波とオーミクロン波の際に神経学的および精神医学的な転帰が類似していたという事実は、他の点ではそれほど深刻ではない変異型であっても医療システムへの負担が継続する可能性があることを示しています。私たちの発見は、SARS-CoV-2感染後の神経障害および精神障害の個人レベルおよび集団レベルのリスクを理解することに関連しており、それらに対する私たちの対応を知らせるのに役立ちます。資金提供: 国立保健医療研究研究所、オックスフォード健康生物医学研究センター、ウルフソン財団、および MQ メンタルヘルス研究。

BACKGROUND: COVID-19 is associated with increased risks of neurological and psychiatric sequelae in the weeks and months thereafter. How long these risks remain, whether they affect children and adults similarly, and whether SARS-CoV-2 variants differ in their risk profiles remains unclear. METHODS: In this analysis of 2-year retrospective cohort studies, we extracted data from the TriNetX electronic health records network, an international network of de-identified data from health-care records of approximately 89 million patients collected from hospital, primary care, and specialist providers (mostly from the USA, but also from Australia, the UK, Spain, Bulgaria, India, Malaysia, and Taiwan). A cohort of patients of any age with COVID-19 diagnosed between Jan 20, 2020, and April 13, 2022, was identified and propensity-score matched (1:1) to a contemporaneous cohort of patients with any other respiratory infection. Matching was done on the basis of demographic factors, risk factors for COVID-19 and severe COVID-19 illness, and vaccination status. Analyses were stratified by age group (age <18 years [children], 18-64 years [adults], and ≥65 years [older adults]) and date of diagnosis. We assessed the risks of 14 neurological and psychiatric diagnoses after SARS-CoV-2 infection and compared these risks with the matched comparator cohort. The 2-year risk trajectories were represented by time-varying hazard ratios (HRs) and summarised using the 6-month constant HRs (representing the risks in the earlier phase of follow-up, which have not yet been well characterised in children), the risk horizon for each outcome (ie, the time at which the HR returns to 1), and the time to equal incidence in the two cohorts. We also estimated how many people died after a neurological or psychiatric diagnosis during follow-up in each age group. Finally, we compared matched cohorts of patients diagnosed with COVID-19 directly before and after the emergence of the alpha (B.1.1.7), delta (B.1.617.2), and omicron (B.1.1.529) variants. FINDINGS: We identified 1 487 712 patients with a recorded diagnosis of COVID-19 during the study period, of whom 1 284 437 (185 748 children, 856 588 adults, and 242 101 older adults; overall mean age 42·5 years [SD 21·9]; 741 806 [57·8%] were female and 542 192 [42·2%] were male) were adequately matched with an equal number of patients with another respiratory infection. The risk trajectories of outcomes after SARS-CoV-2 infection in the whole cohort differed substantially. While most outcomes had HRs significantly greater than 1 after 6 months (with the exception of encephalitis; Guillain-Barré syndrome; nerve, nerve root, and plexus disorder; and parkinsonism), their risk horizons and time to equal incidence varied greatly. Risks of the common psychiatric disorders returned to baseline after 1-2 months (mood disorders at 43 days, anxiety disorders at 58 days) and subsequently reached an equal overall incidence to the matched comparison group (mood disorders at 457 days, anxiety disorders at 417 days). By contrast, risks of cognitive deficit (known as brain fog), dementia, psychotic disorders, and epilepsy or seizures were still increased at the end of the 2-year follow-up period. Post-COVID-19 risk trajectories differed in children compared with adults: in the 6 months after SARS-CoV-2 infection, children were not at an increased risk of mood (HR 1·02 [95% CI 0·94-1·10) or anxiety (1·00 [0·94-1·06]) disorders, but did have an increased risk of cognitive deficit, insomnia, intracranial haemorrhage, ischaemic stroke, nerve, nerve root, and plexus disorders, psychotic disorders, and epilepsy or seizures (HRs ranging from 1·20 [1·09-1·33] to 2·16 [1·46-3·19]). Unlike adults, cognitive deficit in children had a finite risk horizon (75 days) and a finite time to equal incidence (491 days). A sizeable proportion of older adults who received a neurological or psychiatric diagnosis, in either cohort, subsequently died, especially those diagnosed with dementia or epilepsy or seizures. Risk profiles were similar just before versus just after the emergence of the alpha variant (n=47 675 in each cohort). Just after (vs just before) the emergence of the delta variant (n=44 835 in each cohort), increased risks of ischaemic stroke, epilepsy or seizures, cognitive deficit, insomnia, and anxiety disorders were observed, compounded by an increased death rate. With omicron (n=39 845 in each cohort), there was a lower death rate than just before emergence of the variant, but the risks of neurological and psychiatric outcomes remained similar. INTERPRETATION: This analysis of 2-year retrospective cohort studies of individuals diagnosed with COVID-19 showed that the increased incidence of mood and anxiety disorders was transient, with no overall excess of these diagnoses compared with other respiratory infections. In contrast, the increased risk of psychotic disorder, cognitive deficit, dementia, and epilepsy or seizures persisted throughout. The differing trajectories suggest a different pathogenesis for these outcomes. Children have a more benign overall profile of psychiatric risk than do adults and older adults, but their sustained higher risk of some diagnoses is of concern. The fact that neurological and psychiatric outcomes were similar during the delta and omicron waves indicates that the burden on the health-care system might continue even with variants that are less severe in other respects. Our findings are relevant to understanding individual-level and population-level risks of neurological and psychiatric disorders after SARS-CoV-2 infection and can help inform our responses to them. FUNDING: National Institute for Health and Care Research Oxford Health Biomedical Research Centre, The Wolfson Foundation, and MQ Mental Health Research.