再発または耐火性慢性リンパ球性白血病（CLL2-BAAG）でベンダマスチンとのオプションの減量の後、オビニュズマブ、アカラブチニブ、およびヴェネトクラックス

背景：BTK阻害剤は、慢性リンパ球性白血病患者に長期疾患コントロールを提供しますが、時間制限治療を可能にする検出不能な最小残存疾患（UMRD）で深い反応を達成するには、BCL2阻害剤または抗体と組み合わせる必要があります。この試験の目的は、ベンダムスチンとのオプションの減量の後、オビヌツズマブ、アカラブチニブ、およびヴェネトクラックスのトリプル組み合わせを評価することを目的としています。 方法：この多施設、オープンラベル、調査官が開始した第2相研究では、腫瘍負荷が高い患者の2サイクルのベンダマスチンでの減量で構成される連続治療を評価します（1日目と2日目に70 mg/m2が静脈内に静脈内で、後に繰り返されました。28日）、誘導とオビヌツズマブによるメンテナンス（最初の誘導サイクルの1〜2日、8日目、および15日目に1000 mg、誘導サイクル2〜6、およびメンテナンス段階の12週間ごとに4週間ごとに）、acalabrutinib（誘導サイクル2日1以降から1日2回連続して1日2回連続）およびベネトクラックス（1日あたり20 mgの誘導サイクル3で開始して、1日あたり400 mgのターゲット用量までの5週間にわたって毎週の用量ランプアップを行います。）。適格な患者は、ECOGパフォーマンススコアが0-2で18歳以上で、慢性リンパ球性白血病基準に関する2018年の国際ワークショップに従って治療を必要とする再発または耐抵抗性の慢性リンパ球性白血病を患っていました。主要エンドポイントは、最後の誘導サイクルの開始から12週間後の最終的な再処理時に中央に評価された誘導治療の終了時の末梢血のUMRD（<10-4）でした。プロトコルによると、2つ以上の誘導サイクルを持つすべての患者が分析に含まれていました。この研究は、clinicaltrials.gov、番号NCT03787264に登録されており、進行中です。 調査結果：2019年1月14日から2020年6月25日の間に、再発または難治性の慢性リンパ球性白血病を伴う45人の評価可能な患者が登録されました。13（29％）は女性で、32人（71％）は男性、21人（47％）がすでに標的剤を受け、14人（32％）がDel（17）（P13.1）またはTP53変異を有していました。民族レースのデータは収集されませんでした。データカットオフ（2021年2月25日）で、すべての患者が誘導治療を完了しました。34人の患者（76％; 95％CI 61-87、p = 0・26）は、6か月のトリプル療法の後、末梢血にuMRDを患っていました。データカットオフまで、32人（71％）の患者がメンテナンスを開始し、9人（28％）がUMRDで停止することができました。観測時間の中央値13・8ヶ月（IQR 10・4-18・4）の後、2つの（4％）リヒター変換がありましたが、進行と死亡は観察されませんでした。治療全体中のグレード3および4の最も一般的な有害事象は、血小板減少症と好中球減少症（それぞれ45人の患者のうち12 [27％]）、腫瘍溶解症候群と感染症（それぞれ45人の患者のうち5人[11％]、グレード3の有害事象でした。のみ）、注入関連反応（45人の患者のうち4人[9％]）および貧血（45人の患者のうち4人[9％]）。 解釈：患者の76％が末梢血でUMRDを達成しているため、この試験は事前に指定された活動のしきい値に達しませんでした。オビニュヌチュマブ、アカラブチニブ、およびベネトクラックスによるトリプル療法は、ベンダムチンレジメンを使用したオプションの減量の後、BTKまたはBCL2阻害剤との二重治療と比較して、より大きな試験でさらに評価する必要があります。これらの試験が明確な利点を示すまで、日常的な実践におけるトリプル組み合わせの使用を推奨することはできません。 資金調達：Acerta、Astrazeneca、F Hoffmann-La Roche、およびAbbvie。

BACKGROUND: Although BTK inhibitors provide long-term disease-control in patients with chronic lymphocytic leukaemia, they need to be combined with BCL2 inhibitors or antibodies to achieve deep responses with undetectable minimal residual disease (uMRD), which allows for time-limited treatment. This trial aims to evaluate the triple combination of obinutuzumab, acalabrutinib, and venetoclax after an optional debulking with bendamustine. METHODS: This multicentre, open-label, investigator-initiated, phase 2 study evaluates a sequential treatment consisting of a debulking with two cycles of bendamustine for patients with a higher tumour load (70 mg/m2 intravenously on days 1 and 2, repeated after 28 days), followed by an induction and a maintenance with obinutuzumab (1000 mg intravenously on days 1-2, 8, and 15 of the first induction cycle, every 4 weeks in induction cycles 2-6 and every 12 weeks in the maintenance phase), acalabrutinib (100 mg orally twice daily continuously from induction cycle 2 day 1 onwards) and venetoclax (starting in induction cycle 3 with 20 mg per day with a weekly dose ramp-up over 5 weeks to the target dose of 400 mg per day). Eligible patients were aged 18 years or older with an ECOG performance score 0-2 and had relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia requiring treatment according to the 2018 International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia criteria. The primary endpoint was uMRD (<10-4) in peripheral blood at the end of induction treatment assessed centrally at the final restaging, 12 weeks after the start of the last induction cycle. As per protocol, all patients with more than two induction cycles were included in the analyses. This study is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT03787264, and is ongoing. FINDINGS: Between Jan 14, 2019, and June 25, 2020, 45 evaluable patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia were enrolled; 13 (29%) were female, 32 (71%) were male, 21 (47%) had already received a targeted agent, and 14 (32%) had del(17)(p13.1) or TP53 mutation. Ethnicity-race data was not collected. At data cutoff (Feb 25, 2021), all patients had completed the induction treatment. 34 patients (76%; 95% CI 61-87, p=0·26) had uMRD in peripheral blood after 6 months of triple therapy. Until data cutoff, 32 (71%) patients started maintenance and nine (28%) were able to stop with uMRD. After a median observation time of 13·8 months (IQR 10·4-18·4), there were two (4%) Richter transformations, but no progressions and no deaths observed. The most common adverse events of grade 3 and 4 during the entire treatment were thrombocytopenia and neutropenia (12 [27%] of 45 patients each), tumour lysis syndrome and infections (five [11%] of 45 patients each, grade 3 adverse events only), infusion-associated reactions (four [9%] of 45 patients) and anaemia (four [9%] of 45 patients). INTERPRETATION: With 76% of patients achieving uMRD in peripheral blood, this trial did not reach the prespecified activity threshold. Triple therapy with obinutuzumab, acalabrutinib, and venetoclax after an optional debulking with bendamustine regimen requires further evaluation in larger trials to define its value compared with double treatment with a BTK or BCL2 inhibitor combined with obinutuzumab or a combination of the two oral targeted drugs. Until these trials show a clear benefit, the use of the triple combination in routine practice cannot be recommended. FUNDING: Acerta, AstraZeneca, F Hoffmann-La Roche, and AbbVie.