低分子量化合物の表現型スクリーニングは、再利用された標的薬の豊富な地盤です

ターゲットベースの創薬戦略は、低分子量（MWT）の創薬からバイアスを避けました。ACS化学登録システムの分析では、ほとんどの低MWT薬が標的ベースの創薬の前に初めて作られたことが示されています。ほとんどの低MWT薬物の治療活性は、表現型の効果に基づいて薬物が選択された場合、およびin vitroスクリーニングの前に、作用の考慮事項と断片スクリーニングの経験のメカニズムが知られるようになったときに、表現型創薬の時代に特定されました。低MWT化合物の間では薬物が見つからないという一般的な認識は、創薬の歴史とMLR-1023での私たち自身の経験の両方に基づいて間違っています。より高いMWT化合物と比較して市販されている低MWT化合物のより大きな割合は、生物学研究を促進すべき要因です。表現型スクリーニング法に十分なスクリーニング能力があることを条件として、表現型スクリーニングを使用した新しい治療活性の識別により、低MWT化合物はより適していると仮定します。表現型または低MWT創薬のいずれかのいずれかが、ターゲットとターゲットの効果を組み合わせた乱雑な化合物に偏っている可能性があるという懸念のため、ターゲットおよびターゲット外の治療活動は、化学と生物学の両方の観点から議論されています。理想的な薬物再配置候補（後期段階前または臨床的経験化合物）の中で、多面的な活動（複数の治療作用）は、単一の標的が複数の治療上の利点を媒介する場合に発生するターゲット効果のためにはるかに可能性が高くなります。ターゲット外の代替品と比較した医薬品開発の目的。表現型のスクリーニングによって発見され、その後単一の作用メカニズムがあることがわかった低MWT化合物であるMLR-1023の模範は、現在の時代の薬化学の先例に基づいて見落とされていたでしょう。私たちによってこの化合物について説明されている多様な治療活動およびその他は、同じ多面的なLynキナーゼ活性化分子標的から生じます。MLR-1023は、表現型のスクリーニングによって強力で低いMWT薬が発見できる強力な原則として機能します。

A target-based drug discovery strategy has led to a bias away from low molecular weight (MWT) drug discovery. Analysis of the ACS chemistry registration system shows that most low MWT drugs were first made in the time era before target-based drug discovery. Therapeutic activity among most low MWT drugs was identified in the era of phenotypic drug discovery when drugs were selected based on their phenotypic effects and before in vitro screening, mechanism of action considerations and experiences with fragment screening became known. The common perception that drugs cannot be found among low MWT compounds is incorrect based on both drug discovery history and our own experience with MLR-1023. The greater proportion of low MWT compounds that are commercially available compared to higher MWT compounds is a factor that should facilitate biology study. We posit that low MWT compounds are more suited to identification of new therapeutic activity using phenotypic screens provided that the phenotypic screening method has enough screening capacity. On-target and off-target therapeutic activities are discussed from both a chemistry and biology perspective because of a concern that either phenotypic or low MWT drug discovery might bias towards promiscuous compounds that combine on-target and off-target effects. Among ideal drug repositioning candidates (late-stage pre-clinical or clinically-experience compounds), pleiotropic activity (multiple therapeutic actions) is far more likely due to on-target effects arising where a single target mediates multiple therapeutic benefits, a desirable outcome for drug development purposes compared to the off-target alternative. Our exemplar of a low MWT compound, MLR-1023, discovered by phenotypic screening and subsequently found to have a single mechanism of action would have been overlooked based on current era medicinal chemistry precedent. The diverse therapeutic activities described for this compound by us, and others arise from the same pleiotropic lyn kinase activation molecular target. MLR-1023 serves as a proof-of-principle that potent, on target, low MWT drugs can be discovered by phenotypic screening.