タンパク質S遺伝子変異C946C> T（PR316C）は、2つの新規VWF遺伝子変異（PA778LFS* 23）およびC6521G> T（PC2174F）（PA778LFS* 23）およびC2328DELT（PC2174F）によって引き起こされるVon Willebrand Disease 3の虚血脳卒中に寄与しました。

VWDが虚血性脳卒中（IS）を呈する家族のリスク要因が調査されました。FVIII活性（FVIII：C）、VWF抗原（VWF：AG）、およびタンパク質S活性を測定しました。次世代シーケンス（NGS）は、F8、F9、VWF、Proc、およびProS1をターゲットにして実行されました。サンガーシーケンスの検証は、家族に対して実行されました。発端者と彼の妹は両方ともFVIII：C（1 IU/DL）とVWF：Ag（3 IU/DL）レベルが低く、3型VWDの診断を確認しました。彼の父親は、ほぼ正常なレベルのFVIII：C（58 IU/DL）およびVWF：Ag（57 IU/DL）でした。彼の娘は、FVIII：C（46 IU/DL）およびVWF：Ag（19 Iu/DL）の減少を伴う1型VWDを持っていました。NGSは、ヘテロ接合VWF c.2328delt（p.a778lfs*23）フレームシフト変異を発端者と彼の妹のみでのみ識別しました。別のVWFミスセンス変異、c.6521g> t（p.c2174f）は、研究されたすべてのメンバーでヘテロ接合体が発見されました。以前に虚血性脳卒中に関連することが報告されているPros1変異c.946c> t（p.r316c）は、患者、父親、および娘にヘテロ接合体が発見されました。発端者と娘のみが、血漿タンパク質のレベルがわずかに低下しています。これは、タンパク質の欠陥によって寄与される虚血性脳卒中を提示する重度のVWF/FVIII欠乏症の3型VWDの最初の症例かもしれません。

The risk factors for a family with VWD presenting with an ischemic stroke (IS) were explored. FVIII activity (FVIII:C), VWF antigen (VWF:Ag), and protein S activity were measured. Next generation sequencing (NGS) was performed targeting F8, F9, VWF, PROC, and PROS1. Sanger sequencing validation was performed on family members. The proband and his sister both had low FVIII:C (1 IU/dL) and VWF:Ag (3 IU/dL) levels, confirming the diagnosis of type 3 VWD. His father had nearly normal levels of FVIII:C (58 IU/dL) and VWF:Ag (57 IU/dL). His daughter had type 1 VWD with decreased FVIII:C (46 IU/dL) and VWF:Ag (19 IU/dL). NGS identified a heterozygous VWF c.2328delT (p.A778Lfs*23) frame shift mutation only in the proband and his sister. Another VWF missense mutation, c.6521G > T (p.C2174F), was found heterozygous in all members studied. A PROS1 mutation, c.946C > T (p.R316C), previously reported to relate to ischemic stroke, was found heterozygous in the patient, his father, and his daughter. Only the proband and daughter have a slightly decreased plasma protein S level. This may be the first case with type 3 VWD with severe VWF/FVIII deficiency presented with ischemic stroke contributed to by a protein S defect.