急速な抗うつ薬である亜酸化窒素は、成体海馬の興奮性伝播にケタミンのような影響を及ぼします

背景：亜酸化窒素（N2O）は、治療耐性大うつ病の患者にケタミン様の迅速な抗うつ薬効果を持っていると思われるNMDA受容体の非競争的阻害剤です。前臨床研究では、ケタミンは海馬および前頭前野のグルタミン酸媒介シナプス伝達を促進します。この研究では、海馬におけるグルタミン酸伝達に対するN2Oの効果を調べ、その効果をケタミンの効果と比較しました。 方法：グルタミン酸媒介シナプス伝達は、標準的な細胞外記録法を使用して、成体アルビノラットの海馬スライスのCA1領域で研究されました。麻酔下濃度でのN2Oとケタミンの効果は、急性投与によって評価されました。 結果：1μMケタミン、30％N2Oを15〜20分間投与すると、AMPA受容体とNMDA受容体の両方によって媒介されるシナプス応答が持続的に増強されました。N2Oとケタミンの両方によるシナプスの増強は、飽和濃度での競合NMDA受容体拮抗薬の共政治によってブロックされましたが、AMPA受容体拮抗薬によってブロックされたケタミンのみがブロックされました。両方の薬剤によるシナプスの増強には、N2Oとケタミンの間にいくつかの違いがあるTRKB（トロポミオシン受容体キナーゼB）、MTOR（ラパマイシンの機械的標的）、およびNOS（一酸化窒素シンターゼ）が関与しました。N2O増強はケタミンによる閉塞性増強を行い、in vivo N2O曝露は、N2Oとケタミンの両方によるさらなる増強を閉塞しました。 結論：これらの結果は、N2Oが麻酔下での海馬シナプス機能にケタミン様効果があるが、治療的に関連する濃度であることを示しています。これらの2つの迅速な抗うつ薬には、同様のメカニズムがありますが、同一ではありません。これは、シナプスの強化を持続させ、おそらく向精神的作用に寄与する可能性があります。

BACKGROUND: Nitrous oxide (N2O) is a noncompetitive inhibitor of NMDA receptors that appears to have ketamine-like rapid antidepressant effects in patients with treatment-resistant major depression. In preclinical studies, ketamine enhances glutamate-mediated synaptic transmission in the hippocampus and prefrontal cortex. In this study, we examined the effects of N2O on glutamate transmission in the hippocampus and compared its effects to those of ketamine. METHODS: Glutamate-mediated synaptic transmission was studied in the CA1 region of hippocampal slices from adult albino rats using standard extracellular recording methods. Effects of N2O and ketamine at subanesthetic concentrations were evaluated by acute administration. RESULTS: Akin to 1 μM ketamine, 30% N2O administered for 15-20 minutes resulted in persistent enhancement of synaptic responses mediated by both AMPA receptors and NMDA receptors. Synaptic enhancement by both N2O and ketamine was blocked by co-administration of a competitive NMDA receptor antagonist at saturating concentration, but only ketamine was blocked by an AMPA receptor antagonist. Synaptic enhancement by both agents involved TrkB (tropomyosin receptor kinase B), mTOR (mechanistic target of rapamycin), and NOS (nitric oxide synthase) with some differences between N2O and ketamine. N2O potentiation occluded enhancement by ketamine, and in vivo N2O exposure occluded further potentiation by both N2O and ketamine. CONCLUSIONS: These results indicate that N2O has ketamine-like effects on hippocampal synaptic function at a subanesthetic, but therapeutically relevant concentration. These 2 rapid antidepressants have similar, but not identical mechanisms that result in persisting synaptic enhancement, possibly contributing to psychotropic actions.