TRPM2の遺伝的ノックアウトは、てんかんにおけるKV7チャネルを阻害することにより、海馬ニューロンのニューロンの興奮性を高めます

てんかんは、深刻な認知と運動遅延を引き起こす慢性脳疾患です。イオンチャネルはさまざまな方法でてんかんの発生に影響しますが、メカニズムはまだ完全には解明されていません。一時的な受容体潜在的なメラスタイン（TRPM2）イオンチャネルは、てんかんにとってCa2+に透過する可能性のある非選択的カチオンチャネルです。ここでは、TRPM2遺伝子ノックアウトマウスを使用して、マウスのPTZ投与により慢性キンドリングてんかんモデルを生成しました。TRPM2ノックアウトマウスは、WTマウスよりもてんかんの影響を受けやすいことがわかりました。さらに、TRPM2ノックアウトマウスの海馬CA1領域におけるニューロンの興奮性が有意に増加しました。WTグループと比較して、TRPM2ノックアウトマウスのCa1ニューロンの過分極後に、入力抵抗性に有意な差はありませんでした。TRPM2ノックアウトマウスの海馬CA1錐体ニューロンの発射適応率は、WTマウスのそれよりも低かった。また、レチガビンによるKV7チャネルの活性化は、TRPM2ノックアウトマウスの海馬錐体ニューロンの活動電位の発火頻度を減少させることを発見しました。しかし、KV7チャネルを阻害すると、WTマウスの海馬錐体ニューロンの活動電位の発火頻度が増加しました。データは、KV7チャネルの活性化がTRPM2ノックアウトマウスのてんかん発作を効果的に減少させることを示唆しています。海馬CA1錐体ニューロンにおけるTRPM2の遺伝的ノックアウトは、KV7チャネルを阻害し、てんかんの感受性に影響を与えることにより神経の興奮性を高める可能性があると結論付けています。これらの発見は、てんかんの潜在的な治療標的を提供する可能性があります。

Epilepsy is a chronic brain disease that makes serious cognitive and motor retardation. Ion channels affect the occurrence of epilepsy in various ways, but the mechanisms have not yet been fully elucidated. Transient receptor potential melastain2 (TRPM2) ion channel is a non-selective cationic channel that can permeate Ca2+ and critical for epilepsy. Here, TRPM2 gene knockout mice were used to generate a chronic kindling epilepsy model by PTZ administration in mice. We found that TRPM2 knockout mice were more susceptible to epilepsy than WT mice. Furthermore, the neuronal excitability in the hippocampal CA1 region of TRPM2 knockout mice was significantly increased. Compared with WT group, there were no significant differences in the input resistance and after hyperpolarization of CA1 neurons in TRPM2 knockout mice. Firing adaptation rate of hippocampal CA1 pyramidal neurons of TRPM2 knockout mice was lower than that of WT mice. We also found that activation of Kv7 channel by retigabine reduced the firing frequency of action potential in the hippocampal pyramidal neurons of TRPM2 knockout mice. However, inhibiting Kv7 channel increased the firing frequency of action potential in hippocampal pyramidal neurons of WT mice. The data suggest that activation of Kv7 channel can effectively reduce epileptic seizures in TRPM2 knockout mice. We conclude that genetic knockout of TRPM2 in hippocampal CA1 pyramidal neurons may increase neuronal excitability by inhibiting Kv7 channel, affecting the susceptibility to epilepsy. These findings may provide a potential therapeutic target for epilepsy.