新しい抗原提示細胞は、腸内微生物叢にTreg依存性耐性を与​​えます

自己抗原や無害な外国抗原に対する耐性を確立し、維持することは、生物の健康を維持するために不可欠です。胸腺内では、自己免疫調節因子（AIRE）を発現する髄質胸腺上皮細胞（MTEC）は、自己反応性T細胞の欠失と胸腺調節T（TREG）細胞開発の促進を通じて自己耐性に重要な役割を果たします1-4。出生から数週間以内に、食事と共生の微生物叢5-8に由来する抗原にさらされると、末梢抗原にさらされると、Treg細胞分化の別の波が発生しますが、末梢Treg（PTREG）細胞の生成の原因となる細胞タイプは同定されていません。ここでは、4つの主要なサブグループ（TC I-TC IV）を含むMTECと樹状細胞の両方の転写特徴を備えた、Thetis細胞と呼ばれるRORγt+抗原提示細胞のクラスの同定について説明します。Preg細胞分化の波と一致する、初期の幼少期の重要な窓の間に、腸のリンパ節内のThetis細胞の発達波を明らかにします。TC IおよびTC IIIはシグネチャーMTEC核因子AIREを発現しましたが、TC IVはAIRE発現を欠いており、TGF-β活性化インテグリンαVβ8を含むPTREG生成に必要な分子に濃縮されました。主要な組織適合性複合体クラスII（MHCII）またはThetis細胞によるITGB8のいずれかの喪失は、大腸炎に伴う腸のPTREG分化の重大な障害をもたらしました。対照的に、RORγT+グループ3の自然リンパ球細胞（ILC3）および古典的な樹状細胞によるMHCII発現は、PTREG生成には十分でも必要もも必要でもなく、さらに耐性機能を備えた耐性RORγT+抗原前細胞としてTC IVをさらに暗示しています。私たちの研究は、共有細胞および転写プログラムの関与によって特徴付けられる、胸腺と末梢の自己および外来抗原に対する耐性の確立のための並行経路を明らかにしています。

Establishing and maintaining tolerance to self-antigens or innocuous foreign antigens is vital for the preservation of organismal health. Within the thymus, medullary thymic epithelial cells (mTECs) expressing autoimmune regulator (AIRE) have a critical role in self-tolerance through deletion of autoreactive T cells and promotion of thymic regulatory T (Treg) cell development1-4. Within weeks of birth, a separate wave of Treg cell differentiation occurs in the periphery upon exposure to antigens derived from the diet and commensal microbiota5-8, yet the cell types responsible for the generation of peripheral Treg (pTreg) cells have not been identified. Here we describe the identification of a class of RORγt+ antigen-presenting cells called Thetis cells, with transcriptional features of both mTECs and dendritic cells, comprising four major sub-groups (TC I-TC IV). We uncover a developmental wave of Thetis cells within intestinal lymph nodes during a critical window in early life, coinciding with the wave of pTreg cell differentiation. Whereas TC I and TC III expressed the signature mTEC nuclear factor AIRE, TC IV lacked AIRE expression and was enriched for molecules required for pTreg generation, including the TGF-β-activating integrin αvβ8. Loss of either major histocompatibility complex class II (MHCII) or ITGB8 by Thetis cells led to a profound impairment in intestinal pTreg differentiation, with ensuing colitis. By contrast, MHCII expression by RORγt+ group 3 innate lymphoid cells (ILC3) and classical dendritic cells was neither sufficient nor required for pTreg generation, further implicating TC IV as the tolerogenic RORγt+ antigen-presenting cell with an essential function in early life. Our studies reveal parallel pathways for the establishment of tolerance to self and foreign antigens in the thymus and periphery, respectively, marked by the involvement of shared cellular and transcriptional programmes.