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免疫療法は、腫瘍治療のための効果的な方法です。抗プログラムされた細胞死タンパク質1（PD-1）および抗プログラムされたデスリガンド1（PD-L1）モノクローナル抗体は、ほとんどの腫瘍の免疫療法において重要な役割を果たします。ただし、一部の患者は、PD-1/PD-L1療法に対する薬剤耐性を発症します。シクロオキシゲナーゼ-2（COX2）はさまざまな固形腫瘍で発現し、プロスタグランジンE2（PGE2）は悪性腫瘍の発生を促進します。in vivoでの4ラウンドの選択を通じて、薬剤耐性B16F10（B16F10-R）腫瘍マウスモデルを開発しました。その後、B16F10-NRおよびB16F10-R腫瘍のPD-L1発現とリンパ球浸潤の変化を調査しました。さらに、抗PD-1治療であるペンブロリズマブに対する後天性耐性におけるCOX2の役割を調査しました。免疫細胞浸潤は、B16F10-NR腫瘍と比較して耐性腫瘍で有意に減少しました。しかし、PTGS2遺伝子発現は耐性腫瘍で有意に上昇しました。ペンブロリズマブと組み合わせたアスピリンまたはセレコキシブは、腫瘍薬物耐性を効果的に逆転させることができます。さらに、PTGS2ノックアウトまたはEP4阻害剤E7046の使用は、B16F10-R腫瘍細胞における抗PD-1治療に対する薬剤耐性を廃止しました。我々の研究は、COX2/PGE2/EP4軸の阻害が腫瘍微小環境に浸透している免疫細胞の数を増加させ、ペンブロリズマブに対する薬物耐性腫瘍の感受性を回復できることを示しました。したがって、将来の検討のための薬物耐性腫瘍の有望な治療標的としてのCOX2阻害を強調します。
免疫療法は、腫瘍治療のための効果的な方法です。抗プログラムされた細胞死タンパク質1（PD-1）および抗プログラムされたデスリガンド1（PD-L1）モノクローナル抗体は、ほとんどの腫瘍の免疫療法において重要な役割を果たします。ただし、一部の患者は、PD-1/PD-L1療法に対する薬剤耐性を発症します。シクロオキシゲナーゼ-2（COX2）はさまざまな固形腫瘍で発現し、プロスタグランジンE2（PGE2）は悪性腫瘍の発生を促進します。in vivoでの4ラウンドの選択を通じて、薬剤耐性B16F10（B16F10-R）腫瘍マウスモデルを開発しました。その後、B16F10-NRおよびB16F10-R腫瘍のPD-L1発現とリンパ球浸潤の変化を調査しました。さらに、抗PD-1治療であるペンブロリズマブに対する後天性耐性におけるCOX2の役割を調査しました。免疫細胞浸潤は、B16F10-NR腫瘍と比較して耐性腫瘍で有意に減少しました。しかし、PTGS2遺伝子発現は耐性腫瘍で有意に上昇しました。ペンブロリズマブと組み合わせたアスピリンまたはセレコキシブは、腫瘍薬物耐性を効果的に逆転させることができます。さらに、PTGS2ノックアウトまたはEP4阻害剤E7046の使用は、B16F10-R腫瘍細胞における抗PD-1治療に対する薬剤耐性を廃止しました。我々の研究は、COX2/PGE2/EP4軸の阻害が腫瘍微小環境に浸透している免疫細胞の数を増加させ、ペンブロリズマブに対する薬物耐性腫瘍の感受性を回復できることを示しました。したがって、将来の検討のための薬物耐性腫瘍の有望な治療標的としてのCOX2阻害を強調します。
Immunotherapy is an effective method for tumour treatment. Anti-programmed cell death protein 1 (PD-1) and anti-programmed death-ligand 1 (PD-L1) monoclonal antibodies play a significant role in immunotherapy of most tumours; however, some patients develop drug resistance to PD-1/PD-L1 therapy. Cyclooxygenase-2 (COX2) is expressed in various solid tumours, and prostaglandin E2 (PGE2) drives the development of malignant tumours. We developed a drug-resistant B16F10 (B16F10-R) tumour mouse model through four rounds of selection in vivo. Subsequently, we investigated changes in PD-L1 expression and lymphocyte infiltration in B16F10-NR and B16F10-R tumours. Additionally, we explored the role of COX2 in acquired resistance to pembrolizumab, an anti-PD-1 treatment. Immune cell infiltration was significantly decreased in resistant tumours compared to B16F10-NR tumours; however, ptgs2 gene expression was significantly elevated in resistant tumours. Aspirin or celecoxib combined with pembrolizumab can effectively reverse tumour drug resistance. In addition, ptgs2 knockout or the use of the EP4 inhibitor E7046 abrogated drug resistance to anti-PD-1 treatment in B16F10-R tumour cells. Our study showed that inhibition of the COX2/PGE2/EP4 axis could increase the number of immune cells infiltrating the tumour microenvironment and recover drug-resistant tumour sensitivity to pembrolizumab. Thus, we highlight COX2 inhibition as a promising therapeutic target for drug-resistant tumours for future consideration.
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